临床试验期间的药学变更建议参照《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》（2021年第22号），需结合药物性质、剂型特性以及是否涉及关键辅料变更（对溶出、释放或体内吸收等起关键作用的辅料）评估变更对制剂的影响，必要时重新开展原辅料相容性研究。选择适宜的制剂性能相关指标、安全性相关指标对处方变更前后产品进行全面质量对比，酌情开展稳定性研究，必要时还需结合临床试验方案开展相应的配伍稳定性研究（如适用）。在药学对比研究结果显示制剂质量存在显著差异，或仅通过药学比较研究无法评估变更对制剂质量的潜在影响时，需结合当前临床阶段以及临床试验方案考虑制剂体内桥接研究和（或）非临床安全性研究。

所以建议考虑药物剂型，辅料是否为关键辅料，即是否会对溶出、释放、体内吸收产生影响；另外也要评估新增的杂质，是辅料自身带有的，还是制剂工艺过程产生的;辅料是否为国内已经登记为A的辅料，如是国内登记为A的辅料，应侧重考察制剂过程中产生的新杂质对产品质量的影响。

对于多个变更同时发生并存在关联的情况，可参考《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》基本思路分别开展研究，总体上可按照技术要求较高的变更类别开展相关变更支持性研究工作，并关注多项变更可能的叠加影响。

请注意毒理批次样品设计，不建议使用更纯的API样品开展试验，毒理批样品的杂质限度是产品质量的底线。

上市后辅料供应商变更参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年第15号），按照产品剂型，辅料技术级别等进行评估即可。

1、对于这个变更，早期临床阶段，即使产品的质量有所下降，但是只要不超过毒理批次样品的质量，都可以接受。

2、对于提到的关联变更，建议通过变更前后样品的质量对比，同时参考毒理批次样品的质量进行研究，保证现有的样品不超过毒理批次的质量；

3、长毒试验，能更好地体现变更后产品的最低要求，作为你后续制剂产品标准制定的底线，这个时候建议使用API纯度较低的去制备毒理批次，用较纯的API制备毒理批次，给制剂后续的质量标准制定挖了一个大坑。切记，毒理批次不能太纯。能控制在98%，单杂0.5%以下是比较好的。个别杂质超过0.5%问题也不大。

对于上市后，因为有限鲜明的对比，这个时候变更后的产品稍微差一点，只要在标准内，也是可以接受的。但是不要偏差太多，同时需要考虑稳定性的问题，稳定性期间，杂质会不会有超标的风险。