参考法规：国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）

参考第十四条

2. 持有人应当每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核；委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。

3.在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。

从公告的的角度，主体责任人是MAH，变更从MAH传达到受托工厂，应该不会发生受托和持有人注册不一致的情况。

但实际执行中，通常采取以下几种方式：

1.规定受托企业执行，任何标准变更都提交给MAH审批

2.规定MAH不签批，但是要求变更告知

3.不单独通知，但是出厂放行的时候汇总变更信息，通知到MAH。MAH放行的时候也确认标准变化情况。

持有人对产品的有效安全质量可控负有主体责任，建议持有人应对法规进行跟踪，主动识别并主导相关的变更实施。如果受托方有被动的变更，需要在质量协议里面明确双方的责任，并参与变更的审批。

首先，药品上市许可持有人/申请人肯定是第一责任人。持有人必须有能力管理和维护产品全生命周期的质量和合规性。

其次，质量协议可能将这个职责划给了乙方，但是这并不能免除甲方的责任。

为了避免问题中提到的特例，需要在质量协议中明确变更管理的方式，建议所有变更均应得到甲方批准后方可执行。