《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》中提及：特别注意药学重大变更应尽量在关键临床试验开始前完成，如关键临床试验结束后发生重大药学变更，可能影响药品的注册进程，需慎重考虑。故该阶段的变更要格外慎重，如确需变更，一般参考各个药监机构的变更研究指导原则开展相关研究工作，如

国内：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）、已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）等

FDA：

Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA；

Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation

Guidance for Industry Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation等

如涉及重大变更可能需要体内桥接试验的，也可参考ICH M9评估，具体可在pre-NDA会上开展沟通和交流

完成关键性临床后、NDA前发生的药学变更，参照“国家药监局药审中心关于发布《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》的通告（2021年第48号 ）”第六点：

（六）关于制剂变更研究

共性问题：关键临床试验期间或结束后对制剂处方、生产工艺等进行变更且相关药学研究不充分；未充分评估变更对制剂质量的影响；未进行必要的对比桥接研究。
一般性要求：建议在关键临床试验启动前确定处方、生产工艺等。在关键临床试验期间或结束后发生药学变更的，参照《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》等相关要求开展药学变更研究。应明确关键临床批与注册批处方、生产工艺等的差异，并充分评估所发生的变更对制剂质量、疗效的影响，开展相应的变更研究，必要时需考虑进行制剂体内桥接研究。

同时参考《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》，需要“需要根据产品的特性，通过体外研究（药学相关对比等）和（或）体内试验（如BE、PK 等）来评估变更前后产品的可衔接性。”

CDE培训的时候明确指出，在完成关键性临床后、NDA前 发生的药学变更按照上市后变更的要求管理。上市后变更的相关文件要求都可以参照。

新药在完成关键性临床后、NDA前发生的药学变更，请参照已上市药学变更指南执行。

同时，建议一定要在制定了可比性研究方案或者拿到了初步的可比性数据以后，和监管机构沟通交流。