各位老师，好：
生物药，新药，临床二期阶段，都是原液和制剂都是委托生产的。

  背景描述：


1, 在生产临床一期产品后，制剂从A场地进行了场地转移生产，委托B公司生产（因为原液就是在B场地生产的，现在给整到一起了）。

2, 之前菌种一份也是委托B公司保存的，另外一份保存在C公司，当初B公司也做了传代稳定性，一直做到40代都是稳定的。现在准备把在B公司保存的菌种委托给D公司进行保存，要求D公司也进行菌种传代稳定性，结果在传到第5代~10代之间，出现了问题（连续多次都是传到5代问题，10代不稳定）这中间传到某代不稳定了（已经正视目的质粒存在丢失情况）。

问题：


1，我们生产，实际只进行了三代，如果我们能保证菌种传到第5代是稳定的，这种是否可以接受呢？各位老师实践经验一般都是大于实际生产多少代？

2,,假如CDE不接受，B公司，C公司的两份原始菌种，主菌种，工作菌种的保存也都出现了问题，现在需要重新构建菌种，原始，主，工作等，这种情况的话是重大变更吧，那么是否有可能临床不用重新做，因为即使重新构建，那段基因没变，表达的蛋白没有变，蛋白活性没有变，（因为之前临床都做到二期了）。

3、如果就是找到原因，之前存储的原因，温度没有控制好，之前目前的菌种是40代都稳定，现在由于中间一段实践超温了，目前只能保证目前算起的5代稳定，但是仍大于实际生产的三代，不走变更了，这种情况不重新构建菌种，就这样，就用现在的菌种生产，是否可行呢？