各位老师，
背景：我们是生物制品，前期临床我们用的西林瓶，IND批的也是西林瓶，用的中试生产工艺，然后关键临床期我们计划放大工艺，更换包材，然后开展关键临床期，主要有两个问题
1.我们这种变更自己做了包材相容性，包材更优没有更差，工艺也没有改变（虽然放大了），所以自己药学部门自己研究后评估为一般变更。注册，临床部门比较怂不相信我们药学部门，按照以自己以前的经验总觉得心里没底（或者准确的说怕以后被追责，不自信，反正补充申请呗，花的又是自己的私人的钱与时间，何必要自己私人承担任何风险呢），所以要进行补充申请，那么需不需要CDE批准变更后，再开展关键临床？ 开展临床前是不是样品必须中检院进行检测？
2.如果包材不进行变更，就是工艺放大工艺也没有改变（虽然放大了），所以自己药学部门自己研究后评估为一般变更，但是注册部门，临床部门还是比较怂（或者说怕以后被追责，不自信，反正补充申请呗，花的又是自己的私人的钱与时间，何必要自己私人承担任何风险呢）那么是否需要进行补充申请呢？样品是否必须中检院进行检测？
先回答“补充申请后，是否需要CDE批准后，再开临床”，回答：需要的。因为临床期间的补充申请，是审批制，不是备案或者默认制。
根据2020版的药品注册管理办法，【第二十九条 药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。对补充申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意。】
换个理解的角度，企业选择报补充申请，那就是申办方评估认为变更“可能影响受试者安全”，在这个逻辑下，如果不等批准就开临床，那报补充申请岂不就是一个“形式”？
另一个问题，变更包材，您说做了包材相容性是OK的，包材更优。那想问下，产品变更前后质量对比呢？产品变更前后稳定性对比呢？表征对比呢？如果单独以包材相容性的结果判断变更级别，我个人作为RA，很难认可这是一个“一般变更”。——当然也有可能是您没在问题中表述——但这也正体现了上一个回答问题的老师所担忧的，只是站在个人角度看的问题。——您可能不太清楚其他部门担忧和质疑的点。
再另一个工艺放大的问题，虽然放大但工艺没变，不觉得这才有可能是最大的问题吗？是过往操作参数区间太宽了，所以没变？还是对工艺和产品特性的理解不够，所以没变？生物制品不同于化药，单从上游培养来看，大概率就不是一个线性放大的过程，参数的调整是很正常的。而且，工艺不变，就是一般变更了吗？您不说说产品变更前后质量、产品变更前后稳定性对比、表征对比情况吗？工艺放大，大概率还有设备的变更吧，可能原本设备最大承载量都不够了，那这部分的评估呢？
作为RA，我会更倾向以研究数据和结果，来判断变更级别，和申报的策略，不是因为怂，是想产品更稳妥的获批。
祝您顺利。
对于变更 不管是何种剂型 我一直有个疑问，变更如果不影响产品质量，一般不用报补。。变更如评估可能影响 产品质量？ 虽然是可能。 但既然自己就觉得有可能影响产品质量了，为什么还要去报补？
难道专家还会根据风险和 这个药的临床价值，让申报者试试。 或专家评估发现，申报者认为的风险其他在专家仔细评估后不是风险？或者说虽然有风险，专家审核后，可根据专家的知识和经验，提出一些风险控制措施，（也就是发补），通过发补后来确认到底有没有风险？
临床试验期间的补充申请，是因为变更可能影响“受试者的安全性”，不是“产品质量”，“安全性”不是产品质量，不是产品质量，不是产品质量。
新药临床期间，究竟什么样质量下的产品最具有有效性，都是一个仍在临床期间内探寻的答案，官方关注点在，保障受试者的安全。
但如果一开始企业已经觉得风险很大，那就不要做这个变更，因为申办方才是主体责任人，如果临床试验期间造成安全性事故，官方有权利追责。企业觉得有安全性风险，但还想变更，那就补充申请问CDE意见，CDE可能认为风险可接受，可能认为风险不可接受然后驳回变更。
另外IND阶段，没有发补，没有发补，没有发补，只有60天审评，基于企业已提交的相关实验数据和资料。
如果批准补充申请，CDE想提出的风险控制措施，会落在补充申请的通知书上，这不是发补。
请企业根据实际情况与CDE进行咨询，在变更时参考《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=CDE_%E5%B7%B2%E4%B8%8A%E5%B8%82%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%88%B6%E5%93%81%E8%8D%AF%E5%AD%A6%E5%8F%98%E6%9B%B4%E7%A0%94%E7%A9%B6%E6%8A%80%E6%9C%AF%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99%E8%AF%95%E8%A1%8C_20210625
1.作为更换直接接触的包装材料和容器，属于重大变更，需要进行补充申请。作为药学部门仅仅是通过研究数据证明风险可控，不是通过企业内部评估降低变更的风险级别。
2.如果不进行变更，工艺放大，也要关注具体的工艺及设备的变化情况，根据实际情况进行判断，样品作为临床批次或者后续NDA申报工艺验证批次，提交NDA申请时中检院会进行抽检。注册部门为了企业合规，降低企业风险，可以多咨询CDE，保持良好的沟通，药监局作为监管部门是有管理要求，不是你想报就报，不报就不报的。
关键临床期的变更，一般可参考已上市生物制品药学变更指导原则和生物制品临床期间药学变更指导原则（征求意见稿）。越到临床试验后期，变更的要求越严格。
包材变更要看材质有没有变化，如果是西林瓶改预充或者卡式瓶，有可能是重大变更，在变更指导原则中已有详细的规定，判断是重大还是微小不难。
工艺放大变更，是发酵工艺放大还是纯化工艺放大，一般发酵工艺放大定为微小的前提条件比较多，除非发酵罐没变，否则就不会是微小。纯化工艺放大要看工艺参数是否发生变化；如果是改变包材，制剂的生产工艺肯定就变了。
关于开展临床前是否需要中检院检验，不需要。企业开展完整的研究，风险自担。 还没有到需要中检院进行标准复核和注册检验的时候。
建议策略：III期临床试验开展前可能针对III期临床方案需要与CDE进行沟通交流，药学变更可以一起沟通交流了，需要按照变更指导原则提供完整的变更研究资料。
首先，不要对自己不擅长的领域，用自己的认知去评判对不对，毕竟大家都是站在自己的角度考虑问题，而已。
其次，进入关键临床前，通常是需要和CDE进行沟通的，当然自己评估为一般，本质上并没有大毛病。如果提交的材料，CDE认为问题不大，自然可以相对放心的去开展关键临床。
这个时候，其实风险还是在于企业，如果进入关键临床，发生不可控的风险或者出现了什么意外异常情况，可能项目会出现问题。
以及，自己评估出来的，也只是基于目前的认知和经验基础之上的结论，是不是真的一般变更，还是要以事实说话的。
另外，放大这个过程，在研发阶段，本身可能属于较大的变更，会发生放大效应的，也就说可能出现不可控的因素。比如你炒菜，一家三口吃的量，自然容易把控。如果是30个吃饭的菜量，可能就不是这么简单的放大就可以控制的。用油量，用盐量，温度的控制，火候的把控，加水量，可能会超出我们的预期。口感，色泽，营养等都可能不是小锅炒一样的效果。
最后，研发急切的心情，大家都可以理解，但是关键临床的真正成功率，其实并不高，为什么会这样呢？如果走过整个研发过程的人，可能体会更深刻一些。当然，那些靠通天的本事申报成功的，不在讨论范围之内。
祝顺利。
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