新药IND阶段杂质研究，注册批制剂出现毒理批制剂没有的杂质该如何去控制？
注册申报分析方法

我们目前做的是一款小分子化药打算申报IND，注册批和工艺确认批制剂中有一个杂质大约0.07%在毒理批原料和制剂中均没有，怀疑是制剂工艺产生的。

问题1：像这种情况制剂中出现了毒理批中没有的杂质是应怎样考虑？是不是只要没有超过制剂的报告限后续也没有增长不需要关注解释。假如是制剂中的降解杂质（目前并没有发现有明显增长），是不是有效期内可以在鉴定阈值之内不去研究也是没有问题的？

问题2：对于后续的临床试验过程中如有制剂处方工艺变更，如有新的杂质出现（毒理批、临床试验批次没有），怎样的限度不做研究认为是可以接收的？是否可以按照ICH的要求，只要不超过制剂的鉴定限度作为未知杂质记录，不做进一步的结构研究即可。

2023-02-11 11:07 Xiaoh     
举报
 评论 回答
3个回答

对于杂质限度在0.07%左右的杂质，ICH指南建议药物开发者应该采取质量控制措施来保证产品的质量可控性。

控制措施的具体选择取决于特定的杂质的活性成分及其在产品中的比例。

如果该杂质不具有毒性，可以通过更好的原料管理进行控制。

如果具有毒性，则可以考虑采用技术手段，如离子交换等，以降低杂质的比例。

2023-02-14 20:47 牧魂     
评论

回复：

首先出现新的杂质需评估对毒理数据的影响，杂质可能会对安全性造成影响。另外，可能要考虑毒理批和注册批的批量的一致性，如果毒理批的批量规模比注册批小，有可能涉及到批量的累积或者对比制剂和原料过程中的差异，是否有引入或者中间产品储存效期导致降解的可能性。涉及产品共线，可能要考虑清洁的有效性。对于杂质，需要进行研究和评估的。

2023-02-14 10:11 圣人有点冷     
评论

已知杂质包括起始物料，中间体，工艺副产物，异构体，降解杂质等。ICH Q3A对于已知杂质建议单杂控制在≤0.15%。

有效期内鉴定阈值

变更工艺需要重新验证并对未知杂质进行分析

2023-02-13 13:51 阳光蒲照     
评论