1. 联合用药的药理毒理研究策略

1.1. 来自ICH的建议

联合用药的药理毒理研究策略在ICH M3 (R2) Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals中写的比较清楚：

情况1：两款分子均处于研发后期（研发前期和后期的分界线从III期临床开始算，III期临床及上市后算后期，III期临床开展之前算早期）：

- 如联合用药经验充足，除非有明显的毒性担忧（如靶器官毒性相似），一般不管是申请临床试验还是上市，均不建议开展针对联合用药的非临床研究。在出现明显毒性担忧的情况下，需要在临床试验之前应完成对毒性担忧的研究。

- 如联合用药经验不充足，但单药均无任何毒性担忧，则在开展小样本量，短周期的临床试验（例如周期小于3个月的II期临床试验）之前，不需要完成任何毒理研究；但在进行长时间给药的临床试验，或者递交上市申请之前，需完成联合用药的毒理研究。

情况2：一款分子均处于研发前期，一款处于后期：

- 可以在不开展联合给药毒理研究的前提下完成试验周期不超过一个月的PoC临床研究（通常是IIa期）。更加晚期的临床开发则需要补充非临床毒理研究

情况3：两款分子均处于研发前期：

- 申请临床试验之前要完成联合给药的非临床毒理研究，研究试验周期长度应与拟开展临床的时间长度一致，但最长不超过90天，一项90天的联合给药非临床毒理研究可以用来支持上市申请。根据药品具体的临床使用情况，上述周期长度可以适当缩短。

- 如果每一个单药都完成了遗传毒性，安全药理学和致癌性试验研究，则在申请临床试验或上市前，无需对联合用药进行相关毒性的研究。

- 若患者人群包括 WOCBP，且单一药物的试验结果已显示具有胚胎-胎儿风险，由于已确认药物具有潜在的人类发育风险，可不再进行联合用药的胚胎-胎仔发育毒性试验。如果各单药的胚胎-胎仔发育毒性试验显示均不存在潜在的人体发育风险，也可不开展联合用药的胚胎-胎仔发育毒性试验，除非存在担忧（例如根据单一组份的性质，联合使用可能会引起人体危害）。在各单药均已进行了胚胎-胎仔发育毒性试验但仍需要进行联合用药的胚胎-胎仔毒性试验的情况下，试验应在上市申请前完成。 

1.2. 来自FDA的建议

FDA对药物联合用药的非临床研发建议参考Nonclinical Safety Evaluation of Drug or Biologic Combinations.

与ICH对联合用药的分类相似，FDA将联合用药按照已上市情况，将联合用药的情况分成了三大类：

• 2种或2种以上已上市药物组成复方制剂
• 一种为新化合物,另一种或1种以上为已上市药物组成的复方制剂
• 2种或2种以上新化合物组成的复方制剂

2. 注册路径

根据2020年版药品注册管理办法第二十七条：

第二十七条 获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验。

根据中国国家药品监督管理局局发布的药品常见问题解答（三）第9问：

问：对于单药已获批临床试验的两个及两个以上新分子实体联合用药的 , 应如何申报？是否可免于提交此前已提交的申报资料？

答：考虑到上述单药均未上市，应分别按照新的临床试验申请申报 , 并互相关联。如此次申请与单药申请重复的药学资料可免于提交（但临床混合用药的情况除外）。但联合用药药理毒理评价需结合单药研究数据进行分析。因此 , 药理毒理部分资料应按要求提交。

您可以考虑重新申报两个新药临床试验申请，并进行关联。

对于第一个问题补充Rich老师的答案，根据ICH S9，3.5联合用药章节的说明，英文全文如下：“Pharmaceuticals planned for use in combination should be well studied individually in toxicology evaluations. Data to support a rationale for the combination should be provided prior to starting the clinical study. In general, toxicology studies investigating the safety of combinations of pharmaceuticals intended to treat patients with advanced cancer are not warranted. If the human toxicity profile of the pharmaceuticals has been characterized, a nonclinical study evaluating the combination is not usually warranted. For studies in which at least one of these compounds is in early stage development (i.e., the human toxicity profile has not been characterized), a pharmacology study to support the rationale for the combination should be provided. This study should provide evidence of increased activity in the absence of a substantial increase in toxicity on the basis of limited safety endpoints, such as mortality, clinical signs, and body weight. Based on available information, a determination should be made whether or not a dedicated toxicology study of the combination is warranted.”译文：对于联合用药中的至少一个化合物仍处于在早期研发阶段（即其人体毒性特征尚未阐明）的研究，应提供一个药理学试验以支持联合用药的合理性。这个试验应在在设定的安全性终点指标（如死亡率、临床征状和体重）下，证明增加活性但毒性没有明显的提高。对于以上情况，S9要求开展一个药理学试验支持联合用药的合理性。