变更主要是针对当前的受控状态来考虑的，在变更的计划实施之前都是可以的，唯一的差别在于变更管控的范围（中试+验证or中试、验证）和单个变更周期（时间）的长短，不影响该变更需要开展的研究工作和数据的管理（注意小试、中试相关的设备、记录也得满足数据完整性的要求——注册核查的时候也会检查）。

        中试过程中的工艺调整是正常的，出现调整前和后如何处理，主要在于是否有文件（或者文件有规定中试过程出现工艺调整是怎么处理），可以简化流程，进行记录+确认，因此中试方案和验证方案也是有差异的。关于GMP的管理，准确来说，是从提交注册申报的时间及注册申报的内容来开始的，再后面的管理就要遵循GMP的要求了。

        总之，原料药生产线新增品种，可以根据公司文件规定、整个项目的规划来考虑提交变更的范围和时间节点。

先进行共线风险评估，风险可控后，在产品引入到生产线生产（中试）前提起引入变更，因为一旦到生产线上生产，可能会影响这条生产线的布局和管理，还需要检查一些措施是否已完成，如清洁方法开发、工艺文件是否起草完成等等。

这个变更跟新品种所处的什么研发阶段没有直接关系。

现有原料药GMP生产线上新增任何东西，都是需要按照GMP变更管理要求进行变更，并评估对现有API的影响程度以及制定相应的管控措施。

至于说，这个新品种该怎么管理，总体而言是按照品种的所处的研发阶段而定的，一旦注册申报/备案，之后，其实基本上按照GMP的要求进行管理了。最好的做法是进行技术转移，完全交付给工厂进行生产和检测放行。但是呢，由于是关联相关制剂产品，受制剂产品的研发进度而影响，那么需要具体问题具体分析了。其中相应的该品种的变更管理是按照GMP附录（临床样品制备）的要求进行的。以及需要提交年报。

只不过，上述期间的不同阶段，质量体系与商业化生产还是有差异的，如果是一个体系，那么通常就高不就低的原则去处理。或者需要修订商业化GMP体系，延生到研发阶段。而且呢，研发阶段的现场核查和GMP符合性检查，还是有些差异的。

当然，EHS等问题，对于API来说，也是至关重要的，可能一个EHS问题就卡住了新品种的研发进程。

GMP大生产之前阶段由研发、小试、中试等生产，前期生产过程中对于工艺的要求不是很严格，工艺变化可能比较大，摸索阶段。最好在中试完成后，工艺条件稳定的时候在进行。还有就是如果需要引入新品种，必须保证清洁有效的情况下进行，避免污染和交叉污染。

中试前合适。

需要评估共线质量风险，安全环保风险（是否引入新试剂、杂质-尤其是基因毒性杂质等）。当然，中试阶段也可以改工艺（处方、配比、参数），但API不会变，路线基本不会变，所以前期评估大概率不用开展二次评估；如果改动很大，可能需要开展二次甚至多次评估。

另外，如果中试后确定工艺再开展变更，那么中试阶段的交叉污染怎么评估和控制？期间的安全环保问题如何解决等？