申请临床批件，是还在I 期临床前试验阶段吗？

回答：

可参考已上市化学药品药学变更指导原则（试行）执行

变更后的原料药为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理。变更后的原料药如尚未获得批准，按照重大变更管理。均需要进行以下研究验证工作：
1、说明变更的具体情况和原因。
2、提供变更前后原料药的质量标准。
3、对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，与制剂质量相关的关键理化性质 （如晶型、粒度等）应保持一致 ，变更后原料药的杂质控制应符合相关指导原则的要求。
4、对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、关键理化性质应保持一致，杂质控制应符合相关指导原则的要求，制剂质量应保持一致。
5、对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合应符合质量标准质量标准的的规定规定。。
6、对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性，申请时提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。
7、如变更前后制剂的溶出曲线、关键理化性质等存在差异，一般需考虑进行生物等效性研究，如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。此种情形应按照重大变更管理。（不需要生物等效性，可能需要考虑毒理批次的代表性，评估是否需要补充）

因为生产工艺和杂质谱不同，需考虑杂质是更优了么，并评估检测方法是否适用，是否需要进行重新验证。