药品体外溶出行为是为了预测体内吸收，原研产品0,.6g不符合漏槽条件因此溶出度方法采用半片进行，是经过验证的，自研0.3g与原研半片进行溶出对比没有问题，溶出度可按掰开后的片重进行折算。 同时提醒关注另一个问题，假如0.6g为该产品成人单次最小用量，则0.3g为不合理规格。

感谢各位的答疑解惑！

1、欧盟指导原则GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE中提到"At pH values where sink conditions may not be achievable for all strengths in vitro dissolution may differ between different strengths.However,the comparison with the respective strength of the reference medicinal product should then confirm that this finding is drug substance rather than formulation related.In addition,the applicant could show similar profiles at the same dose(e.g. as a possiblity two tablets of 5mg versus one tablet of 10mg could be compared)“

2、体外溶出对比的目的是BE等效，而BE等效实验时，对照药与受试药服药量是一致的（均为0.5g），从这个角度看，是否也应该是2片0.3g对一片0.6g呢？

请各位老师同学们指点。

可以考虑用自己的总混颗粒压0.6g规格的片子，再与进口药品进行比较，一般片子的硬度对溶出曲线影响比较小。

十年前的进口标准中0.6g的掰一半进行。这句话意思是说  ：“原研在中国进口注册时，掰一半进行溶出度研究”，还是“老品种十年前在国内注册时，将原研掰一半作为参照药进行溶出对比”？

我对四种比较方法的认识：
1）小规格与二倍规格刻痕片的一半，进行比较溶出，是可行的。 刻痕片本身的刻痕研究是充分的，而且研究也可以称重确认；
2）小规格与二倍规格在相同的合适的溶出条件下比较溶出，是很可行的。 若对大规格符合漏槽条件，小规格的首个时间点溶出量在检测方法定量范围内，12片间RSD符合要求，是可行的。如;  甲磺酸多沙唑嗪片相差8倍的规格，用同样的溶出方法。
——但是据提问内容看，提问人或许没有0.6g适用的溶出方法。
3）两片0.3g与原研比，不太推荐。可能两片间的碰撞或流体动力学与单片的差别大。但若字眼标签会有两片同时服用的使用方法，BE试验是用两片与1片原研比较，这个试验也是有意义的。
4）溶出介质减半与溶出变化不一定遵循线性关系，确实不能简单比较。

非常值得探讨的情况，需要需确认几个问题：

1. 原研进口0.6g的是刻痕片吗？原研进口的标签说明了可以手掰一半，服用0.3g吗？

如果原研标签有0.3g掰一半的使用，那原研的刻痕应该经过很完善的研究的，详见FDA Guidance Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation。 这样1）中的顾虑多余，而且可以通过把两个半片分别试验，与0.3g对比；或者反正要做12片研究，很多数据能够减小误差了。

如果原研药没有刻痕或未在标签中说明低剂量，即便溶出对比时使用切片机取一半作RLD，剂量与原研不同，可能属于新适应症，BE、标签等，会有更多未决问题。

2. 当年老品种开发的时候，只开发了适用0.3g的溶出度方法，没有按照原研的方法开发出适用0.6g的溶出度方法，是吗？否则针对0.6g品规溶出方法，应可满足大规格下所需的漏槽条件。

3. 这个药水溶性差，那溶出度怎么样，是速释制剂，还是缓释？此外，您提到的（国内老品种）国产规格，与国外规格不同，那当年是按化药几分类申报的？