回答：

对于创新原料药，美国可以单独DMF；欧洲需使用ASMF或EU-S程序，需要关联制剂申报；PMDA不会单独审评原料药的DMF文件，而是采取关联审评制度，在审评药品注册文件的同时审评原料药的DMF文件。

美国

FDA的DMF（Drug Master Files）包含四种类型（II，III，IV，V），原料药归属于II型（Type II）。在提交DMF之前，需要预先获得一个DMF号，之前是通过给FDA特定邮箱发邮件，最近DMF指南也在时隔30年后开启正式修订，根据最新的草案，DMF号申请路径现在分为两种，一种是通过CDER NextGen Portal平台申请，另一种还是通过邮箱申请，现在这两种路径已经开始施行了。原料药的DMF由FDA下设的CDER评审。2018年5月起，FDA要求原料药DMF必须是eCTD格式，这个DMF号要写入eCTD的M1的cover letter中，eCTD通过FDA网站上的ESG通道线上电子提交。FDA对收到的资料进行行政审查，检查行政信息的完整性，时间约2~3周，如果没有问题，会发给Acknowledgment Letter，上面包含DMF号、原料药名称、DMF类型和holder名称，这些信息也会在FDA官网上每个季度更新的List上公示，原料药状态为“A”（Active）；如有问题，会通知持有人或代理补充或修改信息，以增补形式进行答复。FDA希望DMF holder为生产商，如果不是生产商，应提供声明表示承担对于原料药生产的全部责任。

当仿制原料药DMF（Type II DMF）被制剂ANDA或PAS引用之前，应向FDA申请对DMF进行完整性审查（Completeness Assessment，CA），目的是保证之后关联审评时不会再因为完整性问题而要求补充资料。FDA建议前至少在引用的制剂申报6个月前提交完整的DMF并一次性缴费。在GDUFA下，2020财年的DMF fee为$57,795，该费用每年有所浮动，可由DMF holder或关联制剂申请人支付。FDA在收到DMF fee之后一般在60天内会完成审查。CA要求DMF中仅涉及一个API和一个生产工艺（可以涉及多个工厂），多个工艺应分开写入不同的DMF。如果FDA认为信息不完整，会发GDUFA DMF Incomplete Letter缺陷信，要求补正或更新DMF。完整性审查通过后，DMF号公布在每周更新的“Type II DMFs - Available for Reference List”中，提示原料药DMF已经可以在接下来的制剂申请中被引用（Available for reference）。CA通过只表示DMF可以支持引用它的制剂的提交，不保证引用接下来该原料药或关联制剂一定会获得FDA认可或批准。

原料药的关联制剂审评时对原料药技术内容一并进行审评（full Scientific Review），通过完整的技术审评方可确定DMF中信息是否足够支持对制剂的批准。关联审评时不再对DMF收费。原料药DMF审评时间依附于制剂的审评周期，主要取决于制剂的复杂性和资料的完整性。以典型的ANDA为例，通常ANDA资料递交后的第一轮审评约6个月，审评期间FDA会以电话会议或电子邮件方式与DMF holder沟通DMF疑问或缺陷，第一轮审评结束后发DMF的缺陷信Complete Response Letter（CR）；DMF holder对CR进行回复（最好30天内）后，随制剂一起进入第二轮审评；第二轮审评期间可能发Information Request Letter（IR），IR需要快速回复（通常10~30天）；待缺陷全部关闭后，DMF审评结束后的一个月之内发First Adequate Letter（FA）；最后ANDA审评结束，获批后1个月之内发No Further Comment Letter（NFC）。在关联制剂批准前，FDA大概率会对原料药工厂进行cGMP现场检查（PAI）。当与DMF关联审评的制剂通过审评后，非美国本土的原料药工厂每年需要向FDA缴Facility fee，该费用约6万美元，比较稳定，每年变化不大。

欧盟：

欧盟的原料药申请分为CEP、ASMF和EU-S程序。CEP，即欧洲药典适用性证书，为单独审评审批，只适用于已收载于欧洲药典中的物质，原料药生产商（无国别和地区限制）获得CEP证书（每个证书有唯一编号，该编号为递交eCTD后EDQM分配）后，使用该原料药的制剂商在申报制剂注册时，只需附上CEP证书复印件，不再需要提供原料药部分资料。ASMF，即Active Substance Master File，适用范围比CEP广，涵盖尚未收载于欧洲药典的新原料药或仿制原料药以及已收载但超出欧洲药典各论控制范围的原料药，ASMF号需在递交资料前申请，资料分为公开部分（AP）和保密部分（RP），AP可分享给制剂商，RP由原料药厂商递交。EU-S，适用于所有原料药，原料药全部资料作为制剂申报资料的一部分与制剂一起申报，无保密且不独立。CEP可单独申报，在关联制剂申报前CEP必须获批；ASMF在其关联制剂申报时才能申报，递交时间通常为制剂申报前后1个月内；EU-S则完全依附于制剂。CEP或ASMF的持有人可以为原料药生产商或或其授权代理商。

从2020年1月1日起，EDQM强制所有的化学原料药CEP申请都要以eCTD格式递交，M1部分需要包含专用申请表（application form），eCTD通过CESP平台进行提交。如果资料没问题，EDQM会在5个工作日内会发给申请人受理通知（Acknowledgement of Receipt），启动审评。申请人收到缴费通知后按时缴费。一般非无菌化学原料药的新申请CEP的费用为5000欧元，无菌化学原料药为8000欧元。新申请的第一轮审评期限为5个月，根据审评结果，直接发CEP证书的概率非常小，如果EDQM认为问题程度较大，第一次发补回复的时限为6个月，EDQM对第一次发补回复的审评时限为4个月，如有二次发补，二次发补回复的时限为3个月，二次发补回复的审评时限也是4个月；如果问题较小容易解决，发补回复及其审评的时限均为1个月。发补最多两次。审评通过后发给CEP证书，证书有效期为5年，到期前6个月内进行再注册（Renewal），除另有要求外，一般再注册获批之后CEP证书永久有效。EDQM会在每月的月报中公布批准的CEP，CEP证书相关信息也可以在证书数据库（Certification Database）中查询到。

ASMF的审评时间取决于关联制剂的审评时间。欧盟制剂的审评程序分为集中程序（CP）、非集中程序（DCP）和成员国互认程序（MRP）、单一国程序（NA）等。其中集中程序由EMA进行，在申请资料递交后，技术审评时限为210天，审评结论（CHMP scientific opinion）提交给欧盟委员会（EC）后，EC在67天内决定是否授予上市许可。DCP程序分为四个阶段，形式审查14天，主审国和参审国审评120天，申请人回复缺陷和沟通90天，最后证书授予30天。

CEP和ASMF对原料药的样品检验也是基于风险，大概率不会要求提供样品。当官方提出要求提供样品时，则必需提供。对于CEP，现场检查可以在发证之前或之后，属于抽查性质，取决于EDQM，也可以由厂商主动提出，EDQM接到申请后安排检查。而对于ASMF，主要由制剂商对制剂和原料药的GMP负责，制剂商可以自行安排供应商审计或委托第三方进行审计，官方可能基于风险进行延伸检查。

日本：

在日本，药品主文件（Drug Master File, DMF)被称为主文件(Master File, MF)。在进行DMF注册时，PMDA只会检查递交资料的格式是否正确，文件是否齐全，PMDA只有在对引用DMF的药品进行批准审评时，才会审评DMF文件。

国外原料药要进入日本市场，可以申请主文件注册（MF注册）。在申请MF注册之前，国外生产商必须先进行生产商认证，因为在填写主文件注册申请表时，必须提供生产商的认证分类、认证编号以及认证日期。只有获得了生产商认证证书，才能继续进行MF注册。生产商认证可以由国外生产商在日本的上市许可持有人代表，向日本卫生劳动福利部提出认证申请，同时向日本药品和医疗器械管理局（PMDA）提交认证检查申请，认证审评的时间大约为5个月左右。

在日本进行MF注册，必须指定一位日本国内代理处理与MF注册相关的事务，国外生产商不能自己直接在PMDA进行MF注册。MF注册不需要缴费，但是生产商认证需要缴纳一定费用，如果PMDA不进行现场检查的话，则费用大概在一万人民币左右，如果进行现场检查则在一万五千元人民币左右。注册审评通过后，会发放注册证书，并会在PMDA官方网站上公示注册人信息。PMDA不会单独审评原料药的DMF文件，而是采取关联审评制度，在审评药品注册文件的同时审评原料药的DMF文件。

参考资料：

1.原料药注册指导材料-主页面

2.Master File System

1）对于创新原料药，美国可以单独提交II类DMF；

FDA reviews the technical contents of DMFs in connection with the review of applications that reference them (e.g., NDAs, ANDAs, INDs, BLAs)

2）欧洲有两种注册方式，一个是ASMF，关联制剂审评，不能单独提交；一个是 CEP，可以针对原料药单独审批，但CEP只针对EP药典收录的产品，所以对于创新原料药，欧洲只能走ASMF，ASMF holder可以单独提交ASMF （区分AP+RP）。

根据关联制剂的治疗用途看是不是必须选择CP, 还是可以选择DCP,MRP或者NP；

对于落在以下范围内的关联制剂就必须选择CP程序，那么原料药也就跟着走以下程序： All human medicines derived from biotechnology and other high-tech processes must be evaluated by the Agency via the centralised procedure. The same applies to all advancedtherapy medicines and medicinal products containing new active substances intended forthe treatment of HIV/AIDS, cancer, diabetes, neurodegenerative diseases, auto-immune and other immune dysfunctions, and viral diseases, as well as to all designated orphan medicines intended for the treatment of rare diseases.

对于以上范围内的制剂，参考下文，请注意最重要的一点是提前和EMA沟通，也就是第一步先提交“eligibility request”下面的步骤就很顺理成章了：

For medicines falling outside the scope of the centralised procedure, the decentralised procedure, mutual-recognition procedure or purely national authorisation procedures should be used, depending on the number of countries in which authorisation is sought. To find out whether a product can be evaluated under the centralised procedure, companies should submit to the CHMP an 'eligibility request', accompanied by a justification that the product falls under one of the categories described above.

3）对于日本，也是关联制剂审评，但是MF holder可以单独提交相应的MF文件

结论：美国申请IND，原料药可以单独递交DMF；欧洲申请IND，原料药可以通过递交ASMF或者索引CEP；日本目前来看，不可以或者说不需要

依据：

美国：

根据21cfr 314.40 drug master file (b), An investigational new drug application or an application, abbreviated application, amendment, or supplement may incorporate by reference all or part of the contents of any drug master file in support of the submission if the holder authorizes the incorporation in writing.  

以及 Drug Master Files guidence for industry-draft,  DMFs can be used to support (but are not substitutes for) applications reviewed by FDA. This  guidance focuses on the following submissions to the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): 

• DMFs under 21 CFR 314.420 that are used to support new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), and investigational new drug applications (INDs) under the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act).

欧洲：

根据目前欧洲的法规，根据Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials (EMA/CHMP/QWP/545525/2017)，原料药部分的资料Reference to an Active Substance Master File or a Certificate of Suitability of the European Directorate for the Quality of Medicines is acceptable.

日本：

根据PMDA指南Master File System for Drug Substances, etc. 上面描述到The registered data is quoted as the necessary information for an approval review of the drug (pharmaceutical product) in which the drug substance is used. 这里看起来应该是用于上市申请的，不是用于临床申请。也看了其他DMF相关的指南和问答，没有看到有对上市申请和临床申请描述的区分。魏芬芳《日本药物临床试验审查机制概况及对我国的启示》中提到日本的临床试验申请CTN是提交一份很简明的3-5页的简明摘要。但是同时看到有地方说官方可能会在审评的过程中因为资料太简单而要求补充资料。所以应该不需要去提交DMF。这个没有实操，你自己也可以再去查一下相关的法规。