一、2005年CDE颁布的《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
二、2007年 CDE 审评四部 黄晓明 发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
三、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页：本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
四、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页 ：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；
（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；
综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：
1、如果起始原料为上市的原料药（GMP） ，其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
2、如果起始原料为化工原料，其质量可能会随着生产工艺的变更而变化，不符合质量稳定可控的要求，注册申报需要进行三步以上的化学反应（具有药理活性的主体化学结构），以使申报企业能够对原料药的质量进行控制，达到质量稳定可控。
除了要求3步以上化学反应，其实其他的要求现在也还是适用的啊。而且确实要求原料药的申报合成路线需要3步反应应该就是出自黄晓龙的这篇CDE电子刊物，之前去参加一个前CDE审评员的培训是也说过之前CDE算是约定俗成吧就是要求3步反应的。只是大概是2017年深化改革之后吧，CDE的很多理念都更新进步了，越来越多的是按照ICH Q11的要求进行审评了，不再只是3步反应就可以了。
现在电子刊物，基本上没有了，只有在民间传阅。
我们就本次提问者所提的问题进行探讨，其他方面，特别是技术方面的问题，不是本次讨论的重点。
我的看法，得有辩证思维。
化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则还是现行使用的，里面也没有明确要求三步反应，“药物制备工艺选择的目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择
合理的制备路线。对所采用的工艺进行初步的评估，也为药物的技术评价
提供依据。
对于新的合成化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的
难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、
环保要求等因素，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合
物的文献报道进行综合分析，确定适宜的合成方法。
对于通过微生物发酵或从动、植物中提取获得的原料药，经对原材料
和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保要求等，确定一条产品质
量可控、收率较高的工艺路线。
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对于结构已知的药物，通过文献调研，对有关该药物制备的研究情况
进行全面的了解；对所选择的路线从收率、成本、“三废”处理、起始原
料是否易得、是否适合工业化生产等方面进行综合分析比较，选择合理的
合成路线。若为创新路线，应与文献报道路线进行比较。”
结合“大块头”的案例，实际上就有些误区，希望监管方给予精准的法规指南和指导原则等，而实际上，导致几个方面的问题，比如说什么就做什么，说几个就做几个，要几批就做几批等等，而不去考虑这个研发项目或者拟上市产品的实际问题，有没有设计出和实践输出符合产品特性和监管要求（我的理解更多的是科学性合理性）的可以持续商业化的产品来。
比如对于API，杂质谱的管控，是一个重点，三步还是多步，不是最为关键的，而是这些可能的危害性杂质，从引入GMP之后，是否都可以被识别和确证，能够有效管控。比如即便十步反应，但是关键的，比如基因毒性杂质，是来源于GMP管控之外的，那么我们在生产API的时候，是不是能够管控好呢？是通过让起始物料的物料厂家去控制？
看到“圣人有点冷”找出来的那些过去监管法规指南等，其实我现在看来，都是过去的一些不太适合现在的要求。实际上，即便现在，还可能得根据具体的产品情况，研制和开发，并进行针对性的管控。而不是简单的认为，他们这么做，我也可以这么做。
希望就基于产品特性和实际情况，拟定和验证并生产（制备）出符合要求的API。这里的要求，还是考虑安全性，有效性和质量可控性为主吧。
基于“2022-04-14 19:22牧魂”的“首先要定义好起始物料，也就是什么时候引入GMP，并且越往后越严格的GMP要求”再补充一下实际遇到的案例：
【建议】其实关键问题不是单纯的“总共放几个反应步骤”，而是定义的起始物料至API的反应步骤。
【举例】举个案例，如果一个产品的反应过程是 起始物料1-> 中间体1 ->中间体2 -> 中间体3, 中间体3 + 起始物料2 -> API。 这种情况下，即使起始物料1至API已经有4步能够被官方接受，但起始物料2是在最后一步反应步骤引入，距离API举例很近，因此风险很高，很可能被官方提出缺陷要求将起始物料2往前沿，重新定义起始物料。
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