回答：

一共是有三类的颗粒，一个是固有颗粒，一个是内源性颗粒，一个就是外源颗粒。（FDA指南《注射剂产品中可见异物的检查》对不同的颗粒分类有着详细标准）

什么叫固有颗粒？这个产品根据你的QTPP（目标产品质量概况），蛋白凝聚颗粒是你产品自身疗效的一部分，或者是其安全性的一部分，就属于固有颗粒。否则的话就是内源颗粒。

第二点，区分是内源还是固有的一个很重要的差别在于，颗粒是所有的产品都有？还是只有几个产品有？如果只有几个产品有，就不是固有的，而是内源的。内源的颗粒实际上是不允许的，是应该控制的。而固有颗粒是适当允许的，但也需要控制。

对于固有颗粒，通常它在企业产品的接受标准当中已经存在了。因为企业对于自己的产品比较了解，在研发阶段就需要进行评估，一直到上市后也需要进行一个持续的评估。所以企业应该对于自身产品的固有颗粒情况有一定的了解的和认识。

所以最新的FDA指南《注射剂产品中可见异物的检查》也特别强调要基于风险检查的方法。在你的研发临床阶段，已经发现了存在的可见异物，还有未来可能会存在的可见异物，比如像蛋白聚合产生的这种情况，你要去评估它对于产品会产生怎样的影响。需要了解它的性状，需要了解它是什么物质，在你的配方当中有哪些地方可能会产生这样的异物？因为它可能会影响到你产品的最终效价，尤其是它如果发生在蛋白和蛋白的活性位点上，那就更有可能影响到你的产品。所以在你的研发的过程当中，需要建立一个异物的检查策略，要设定你可以允许的蛋白聚合的量。

蛋白聚合产生的这种可见异物，实际上在研发阶段就需要建立一个相关的质量标准，这一点非常重要。而且在短期可以预见的未来，你提交申请资料以后，可能会越来越多的被问到这样的问题。你对于可见异物需要有一个分类，哪些属于固有，哪些属于内源，哪些属于外源，这些在接受CMC的审评检查的时候，会越来越多成为一个被关注的焦点。

现在指南文件还是一个草案，但是从FDA的角度来讲，从其他的监管机构的角度来讲，他们也会越来越关注异物的性状问题。这个文件本身从草案到正式实施中间可能会有一个宽限期。但还是建议越早越好，从你的研发阶段就提早对这些异物的相关属性性状进行一个确定，然后在你提交申请的时候对你会有一些帮助，而不是等到你进行商业化上市生产之后再去关注这些问题。

另外和这个问题可能相关的一点就是涉及到病毒疫苗的研发生产。病毒颗粒的聚合也是比较常见的，在申请审评的时候需要关注的一个问题。这两者的关键点是比较类似的，都应该在研发，在临床评价的阶段就去进行研究，确定这些异物的属性，确定在配方当中可能会存在的这种固有的异物，这种蛋白聚合的情况。还有就是要关注对于这种聚合的改变会产生的影响，比如说你的容器在密封情况，还有在像pH条件这些方面产生微小的变化，都有可能会影响到你最终的一个产品。

建议参阅：《FDA可见异物指南专家解读》部分问答汇总，在问题1答疑中提到：最新的FDA指南《注射剂产品中可见异物的检查》也特别强调要基于风险检查的方法。在你的研发临床阶段，已经发现了存在的可见异物，还有未来可能会存在的可见异物，比如像蛋白聚合产生的这种情况，你要去评估它对于产品会产生怎样的影响。需要了解它的性状，需要了解它是什么物质，在你的配方当中有哪些地方可能会产生这样的异物？因为它可能会影响到你产品的最终效价，尤其是它如果发生在蛋白和蛋白的活性位点上，那就更有可能影响到你的产品。所以在你的研发的过程当中，需要建立一个异物的检查策略，要设定你可以允许的蛋白聚合的量。

蛋白聚合产生的这种可见异物，实际上在研发阶段就需要建立一个相关的质量标准，这一点非常重要。而且在短期可以预见的未来，你提交申请资料以后，可能会越来越多的被问到这样的问题。你对于可见异物需要有一个分类，哪些属于固有，哪些属于内源，哪些属于外源，这些在接受CMC的审评检查的时候，会越来越多成为一个被关注的焦点。

【思考和建议】

1、在IND申报阶段的影响程度，主要还是取决于它对于产品的有效性和安全性会产生怎样的影响。

2、早期临床前，关于蛋白聚体做了哪些研究，目前能了解并做到什么程度，是否可以建立相关控制策略，其影响是否有数据可以支持合理性？。。。。

3、新药研发时持续进行并逐步完善的，基于研发阶段和预期，建议尽量展示数据和研究结果，在pre-IND中问询FDA当前阶段的接受度已经后续应做哪些工作完善。

以上，希望对你有帮助。