【依据】

——现行2015年化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则

“原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。”

“制剂质量的“显著变化”定义为：

1. 含量与初始值相差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；

2. 任何降解产物超出有效期标准规定的限度；

3. 外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现”

另外，对某些剂型，“显著变化”还包括：

1. pH值不符合规定；

2. 12个剂量单位的溶出度不符合规定。

——ICH_Q1A(R2)_Stability_Testing_of_New_Drug_Substances_and_Products

原文与上市国内指导原则基本一致。

【考虑】

——现行指南明确了何为“显著变化”，但没有具体到水分或者粒度。

【建议】

——虽不具体，但可以参考。对于API，超标即为显著，对于制剂，可参考5%的差值。

——或者自行设定更为严格的控制，即楼上这位所说的OOT，总之，这取决于企业自己。

——既然这类指标只要不超标，“显著”是自己说了算。那么比何为“显著”更关键的，我认为更需要考虑的是“显著”的原因是什么，该怎么办的问题。

综上，供你参考。

参照以前关于含量显著性的定义，结果下降超过5%视为显著变化。注意是指初始值—当前值≥5%，如果有针对稳定性设计OOT的话 超过OOT也算是显著变化。