代谢物是否需要做单独的安全性评估，可以参考FDA指南 safety testing of drug metabolites, 先看代谢物的暴露量占比是否超过10%，如果超过则看动物的暴露量是否覆盖人体。此外，因为是警戒结构，且看来无法控制在ICH M7要求的TTC限度下，那么首先就要确认是2类还是5类，建议可以先开展Ames，做了Ames可以不用做QSAR。如果是阴性则参考Q3指南，超出Q3限度则需要进一步的毒理数据支持。

3%这个水平是否是长期稳定性12个月或者24个月的数据还是t0？按你的说法是代谢杂质，那么将来做制剂，长期稳定性是不是会增加？主药含量会降低。这个问题抛开不说。根据你的信息，这个杂质在数据库中找不到相关毒性数据，建议先用软件做qsar构效关系评估，采用专家模块和统计模块做，然后用杂质做ames数据看结果做判断，结合构效关系结果和ames数据判断归为二类或者五类。最后归为二类，按ttc，那就想办法优化工艺降低限度吧。

未做毒理学研究的化学物质可接受水平，在TTC水平控制下，致癌或其他毒性风险可以忽略。 你说的 3% 是在TTC水平下吗？

参考ICH M7 Genotoxic Impurities ，对于3类基因毒性杂质（警示结构，与原料药结构无关，无致突变性数据），拟定控制措施是： 控制不高于可接受限度（适当的TTC），或检测细菌诱变试验： 如果非致突变性=第5类 如果具有致突变性=第2类

Impurities that are also significant metabolites present in animal and/or human studies are generally considered qualified. ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances 杂质为原料药的重要代谢物，则可视为界定。参考 ICH Q3A。

所以，现在的问题是：需要不要进行 毒理学研究，是吧。我认为，ICH Q3A是针对 非基因毒性杂质的。所以，还是需要进行 毒理学研究的。

本人有同样的类似的疑惑，期待各位专家的详细指导！