应参照CDE已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）进行变更管理，需要进一步明确关键信息：是否是关键成分的供应商改变、是否为动物源材料、是否影响关键质量属性等，根据相应信息，确认变更需要进行的研究和变更的分类。
根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则试行》中的“B、培养基和生产用原材料”评估是否影响关键质量属性，以及是否是关键成分，根据评估的类别提交相应的技术资料。
需谨慎看待培养基供应商的原材料前后变更的变更说明，历史上发生过变更原材料供应商后因该原材料所含杂质（微量元素）水平不同，进而影响细胞生长性能的情况。
| 变更事项 | 主要内容 | 前提条件 | 参考类别 | 技术要求 |
| 培养基（3.2.S.2.3） | 成分变更 | 重大 | 1-11,15,17,18 | |
| ①② | 中等 | 1-7,9,10,11,15,18 | ||
| ②③ | 微小 | 1,6,16 |
前提条件：
①关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变。
②不影响产品关键质量属性。
③非关键成分的变更，如增加、去除、替换、增多、减少、供应商改变。
技术要求：
1、说明变更理由。明确生产用原材料的来源、变更前后活性成分改变的情况和质量异同。提供质量检定报告，并结合关键原材料的检定报告评价生产用原材料的质量和稳定性。若涉及分析方法变更，需要开展方法学验证/确认。
2、如涉及,评价动物源或者人源物料的病毒安全性。牛源性物质应具备非疫区来源证明，进行 TSE 安全性风险评估，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产品传播动物海绵体脑病风险的指南注释”（EMA）。鼓励使用重组产品替换动物源原材料，最大限度降低产品安全风险。
3、进行连续三批商业生产规模原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量可比性研究。证明变更前后的原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。
4、如涉及，修订原液质量标准，对新分析方法进行方法学验证。
5、除特殊要求外，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少 3 个月加速和/或降解条件下的结果（或做到不合格为止）。提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制剂有影响）至少 3-6 个月的实时/实际条件下的稳定性研究数据，或做到不合格为止。对变更前后的原液和制剂（如对制剂有影响）的加速和/或强制降解以及实时/实际条件下的稳定性进行可比性研究。变更前的数据可为历史稳定性检定结果。
6、生产用原材料应满足生产需求，且符合《中国药典》中“生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程”及国际相关指导原则规定。
7、原则上，生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料。必须使用时应验证后续工艺的去除效果，除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内，通常应在制剂检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。
8、如涉及，应参照国际通用的有关技术指导原则进行研究，提供生物安全性评估或声明。
9、进行培养基适用性检查试验，分析和验证培养基成分改变对活性成分的影响。
10、生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或其他 β-内酰胺类抗生素。如涉及用化学成分明确的培养基替换含动物源成分培养基，则应关注培养基对生长曲线、产物等的影响。
11、如涉及，消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。除另有规定外，用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，应来自无特定病原体（SPF）的鸡群。生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合《中国药典》相关要求。
……
15、如适用，制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究以确证原液和制剂（若对制剂有影响）的放置时间/有效期。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
16、如适用，进行至少一批商业生产规模原液和制剂（若对制剂有影响）的工艺确认 (如批次规模覆盖常规生产、生产过程符合预定过程控制标准、产品符合质量标准等)并进行变更前后的工艺过程控制和产品质量对比。证明两种来源的原材料的适用性和原液和制剂（若对制剂有影响）可比性。
17、如涉及，提供非临床和/或临床研究数据，或具备国外研究数据，以评估并确保变更后产品的安全有效。否则需提供免除的依据。
18、如适用，进行细胞传代的遗传稳定性研究。分析、确定商业规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次。在生产周期结束时，监测宿主细胞／载体系统的特性，如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。提供生产终末代次外源因子全面的检定数据。
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