NDA申报前应尽量避免实质性变更，因变更可能引发监管机构对工艺一致性、产品质量或临床数据关联性的质疑。非实质性变更：不影响产品质量或工艺稳健性（如辅助设备更换、非关键参数调整）。实质性变更：可能影响产品质量、稳定性或临床疗效（如关键原料供应商变更、反应条件优化）。实质性变更通常需至少连续三批成功验证，以证明变更后工艺的稳健性。

发生实质性变更，需要重新做验证和可比性研究。

结合注册进度和公司策略来决定是在完成变更后再申报，还是按照老工艺申报，批准后做变更。

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参考CDE 药品注册申请审评期间变更工作程序试行 20221109，

发生技术变更的，其变更事项分类和技术要求参照已上市药品变更相关指导原则的要求执行。

发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。

发生除重大变更以外的其他涉及技术的变更，申请人应当在原注册申请的专业审评状态提出补充申请，该补充申请与原注册申请关联审评。如提交的补充申请，经审评确认属于重大变更的，补充申请不予批准，同时申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。

审评结论与申请人预期不符的，申请人可参照《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》办理。

补充申请申报资料应参照已上市中药、化学药品以及生物制品变更事项及申报资料要求整理。

肯定验证后不变更是最好，如果实在没办法发生变更， 我理解要和验证过的批次进行比对，必要时重新开展工艺验证。

虽然临床开发与产品开发的CMC活动是并行的，但上市前/临床试验期间的变更的时间维度，应重点考虑的所处的临床阶段。按照通常的CMC活动与临床开发匹配性，首次工艺验证完成前，关键临床试验的所用的临床样品（能代表验证工艺的验证前批次或就是工艺验证批次）已经生产出来并用于关键临床试验了。

因此，如在工艺验证后发生变更，参考以下指导原则内容：

1. ”通常，在创新药研究进程中，越是研究后期发生的变更，越需要开展细致深入的研究，以证明变更的可接受性。创新药在完成支持上市的关键临床研究后，如发生重大的药学变更，需慎重考虑。“ (《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》)

2. ”确证性临床试验完成后的生物制品药学变更可在上市申请前提交补充申请或上市申请时一并提交。”（《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》）

不是所有变更都有相同的风险，应根据变更内容评估对产品的影响。对于可能对产品质量、安全性、有效性有影响的变更，由于此时间点后不再有新的临床试验验证变更后产品的有效性和安全性，监管机构建议参照已上市变更指导原则开展支持变更的研究。