作者｜颜若曦，曹 轶，董江萍（CFDI）

来源｜Chinese Journa, of NeW Drugs 2022,31(2)

    【摘要】药品研发数据是药品安全性、有效性及质量可控的重要证据，是药品注册核查的重要内容。 目前，我国药品研制环节对数据管理规则和要求的理解和落实还存在差距。本文从药品注册核查角度对数据管理要求进行研究，通过对国内外数据管理相关法规指南进行分析，建立了我国药品生产质量管理规范及药品记录与数据管理要求等法规办法中有关的条款与国际上通行的数据“ALCOA + ”原则的对应关系，提出了药品注册核查对数据与记录的基本遵循原则，梳理了我国药品研制及生产现场注册核查常见数据可靠性缺陷情况，以期为行业药品研发及注册中数据管理提供参考，为药品注册核查工作提供借鉴。

    药品研发数据是药品安全性、有效性及质量可控的重要证据，也是全球药品监管机构关注的重点之一。由于药品研发工作存在探索性、试验性、 长周期、多方合作、质量管理程度循序渐进、缺少明确的数据管理要求与指南等特点，导致药品研发数据与药品生命周期的其他阶段( 如生产、流通等环 节) 相比存在其特殊性，主要包括: 数据量大、来源广泛、类型多样、跨越周期长、随着研究的不断深入对数据管理的要求程度不断加强、注册申报数据仅为部分典型数据或代表性数据等，导致对药品研发数据的管理及核查难度较大。

    我国2019年12月1日生效的《中华人民共和 国药品管理法》( 2019年修订) 及《中华人民共和国 疫苗管理法》中都明确规定，申请药品注册应当提供真实、充分、可靠的数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。《药品注册管理办法》对药品注 册核查的定义中特别强调对药品的数据可靠性的核查。目前，由于药品研发数据的固有特点、部分研发人员重视程度等因素，行业中药品研制阶段的数据管理与药品生产相比仍有一定的差距，在数据可靠性方面暴露的一些问题已影响到药品研究结论的可靠性。从药品注册核查角度对药品研制的数据管理进行分析研究，有助于加强药品研制工作中的数据管理，促进新药、好药尽快上市。本文观点仅是作者对相关问题的学术研究与思考，不代表任何单位对相关问题的理解与意见。

1 药品数据管理要求

    药品数据通常指在药品的研发、生产、经营、使用活动中记录和产生的、可完整重现和评估相应活动的所有原始记录( 含真实副本) ，以及后续处理产生的信息。全球主要的药品监管机构、国际组织针对药品数据管理已发布了一系列的指南办法，我国药品监督管理部门也多次对《药品数据管理规范》公开征求意见，并已发布了《药品记录与数据管理要求( 试行) 》，主要指南及办法发布情况见表1。

    整体上看，对药品数据管理的要求贯穿整个药品生命周期，包括研发、生产、流通与使用各个环节， 其中特别强调数据的可靠性，即数据在其生命周期内完整、一致、准确的程度。这与我国药品法律中对药品申报资料的真实性及一致性、药品的数据可靠性的要求相一致。国外药品数据管理相关指南要求药品生命周期内各环节的数据均应符合“ALCOA + ”原则即可 溯( attributable) 、清晰( legible) 、同步( contemporaneous) 、原 始 ( original) 、准 确 ( accurate ) ，以 及 完 整 ( complete) 、一致( consistent) 、持久( enduring) 与可 获得( available) ，强调风险管理在整个数据生命周期( 数据从产生、记录、处理、审核、分析、报告、转移、储存、归档、恢复直至失效、销毁的全过程) 中的 应用。PIC/S 组织出于其组织定位考虑，对药品生产和流通环节的数据要求进行了汇总与诠释，同时使用备忘录的形式为药品检查/自检中高效地开展药品数据可靠性评估提供支持。FDA及EMA通过问答的方式，将其关于生产环节药品数据可靠性在CGMP中的考虑与要求进行了阐述。英国MHRA颁布的指南基本内容与 PIC/S，WHO关于数据可靠性的指南基本一致，目的是通过指导帮助指南使用者符合法规要求，并对英国现行有关法规要求进行澄清。PDA指南中总结了数据可靠性的风险及良好操作，并将数据可靠性问题频发的实验室数据管理进行了重点阐释，其中认为数据可靠性对于支持临床试验、产品研发、生产、检验和符合向监管报告的要求是必须的。

    我国颁布的《药品记录与数据管理要求 ( 试行) 》适用范围包括药品的研制、生产、经营、使用活动，针对应当向药品监督管理部门提供的记录与数据，要求保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。在GMP对药品生产环节关于数据与记录的要求外，对研制环节做出了明确规定，实质核心也是要求数据可溯、清晰、同步、原始、准确、完整、一致、 持久和可获得。

2 药品注册核查对记录与数据的基本考虑

    药品注册核查的主要内容是对申报资料的真实性、一致性及药品上市商业化生产条件，药品研制的合规性与数据可靠性开展核查。药品注册核查的核心就是对有关数据与记录的核查。通过核查评估申报资料中有关数据与记录的完整性、一致性和准确性，为药品审评工作的开展提供支持，通过核查有效降低注册申报资料的真实性、一致性及数据可靠性风险。核查的重点内容是申报资料中关键数据与记录的实际情况，包括对相关数据与记录“ALCOA + ” 原则符合程度的核查。本文对数据的定义中已经包含了记录，后续描述中将统一使用“数据”，数据 “ALCOA + ”原则与我国药品GMP正文、GMP计算机化系统附录及《药品记录与数据管理要求( 试行) 》有关条款规定的对应关系见表 2。

    可以看到，在《药品记录与数据管理要求(试行) 》颁布生效后，更加强调药品研制的数据遵循 “ALCOA + ”原则的要求，特别是一些关键性、决策支持性数据，直接影响了核查的结论。

    药品注册核查的核心思维是基于风险的证据链思维。随着药物研发阶段的不断推进，越到后期的数据越关键、要求也越严格。药品研制前期在遵循 《药品记录与数据管理要求(试行) 》基础上，随着研制工作的推进，逐渐加大对GMP相关规定的参考力度，直至工艺验证时，相关数据必须严格遵循GMP要求。在核查中通过对药物品种研制关键批次( 如 Ⅱ/Ⅲ期临床批次、生物等效性试验批、主要稳定性试验批次、工艺验证批次等) 的生产、检验及质量管理有关数据采用证据链的方式进行抽查，根据核查过程中发现的数据管控情况，结合药品研发的科学规律进行评估判断，评估的重点与依据就是 “ALCOA + ”原则。

    在注册核查中对数据的一些基本考虑包括: 人 员培训方面，从事药品研发、注册、生产与质量管理 的人员均应当接受过数据管理相关的培训，理解数据可靠性的原则与要求，并清楚明白数据可靠性出现问题的后果。数据管理方面，应当考虑将数据管理要求与GCP，GMP，GLP等不同的GXP规定整合入企业的质量管理体系中，建立统一完善的质量管理体系，强化药品全生命周期的风险管理， 与当前药品的全生命周期监管模式相对应，确保数据持续符合“ALCOA + ”原则。核查关注申请人关于药品研发、注册申报与生产的数据管理程序与措施，并基于风险原则对关键数据进行检查，基于随机原则对整体数据进行抽查，评估申请人数据管理情况。纸质记录管理方面，使用者应当建立对应的纸质记录控制程序，对单页空白记录及预置页码的记录本进行管理，包括发放、使用、修改、记录、审核、 回收与存档。注意记录长期保存与涂改的规范要求，同时记录的设计应能有效避免篡改、插入、替换等行为发生的风险。采用计算机化系统产生的电子数据方面，应配备与所开展工作相适应的计算机化系统与软件并进行验证，包括访问与权限控制、审计追踪、电子签名、数据采集与计算、数据审核与批准、 数据的备份与恢复、数据保存与存档等。此外，在药品研发工作中通常涉及部分研究项目的外包与委托，需要关注外包与委托协议中关于数据可靠性的职责、数据可靠性与数据管理、委托方对受托方关于数据可靠性的审计情况、受托方再次分包第三方的限制性规定等。

    药品研发的数据可靠性直接关系到药品研发的进程和质量，必须从系统性角度进行有效控制， 其中注意区分真实性与规范性问题，加强数据管理的规范性，杜绝真实性问题的发生。

3 药品注册核查中常见数据管理问题分析

    近几年，在药品药学研制现场及生产现场核查中发现的问题分析发现数据管理的问题较为突出 (占比约5%) 。按照数据“ALCOA + ”的原则对发现的问题进行分类分析，依次为: 完整、清晰、原始、 一致、持久、同步、可溯、准确和可获得，同时在纸质记录管理和电子数据管理方面存在的问题也较为集中，具体分布情况见图 1。

    数据完整方面的问题主要是记录中未涵盖所有的数据，集中体现在检验记录、批生产记录及辅助性记录中未包括一些关键信息或操作过程，如设备编号、测试结果、环境条件、废弃物数量、时间日期、样品信息、投料数量、设置参数、产品批号、溶液配制、 对照品称量、试剂试液使用、取样操作、恒重过程、计算公式与过程等。

    数据清晰方面的问题主要是记录与数据未能完整地重现数据产生的步骤和顺序，涉及计算机化系统的审计追踪、审计追踪的审核、纸质记录的修改、 选择性使用部分数据及删除数据等情况。典型性问题包括: 多次检测仅记录部分数据、未规范进行超标结果调查的情况下申报资料中仅提交重新检验合格 的结果、未记录研究过程中的异常数据与处理过程、 计算机化分析仪器不具备审计追踪功能、生产及研制记录修改不规范、手动积分及积分参数设置缺少有效管理、记录控制方式存在修改的风险、审计追踪数据审核规定与执行有效性不足。

    数据原始性方面的问题主要是记录与数据的收集、审核、转换与保存中如何保证数据的原始状态与可读状态方面。典型性问题包括: 记录中未记录原始数据仅记录计算后或修约后的结果、未明确基准记录、未能有效执行记录与数据的审核/复核规定、 现场不能提供动态格式的数据。

    数据一致性方面的问题主要是数据和记录对同一事项存在矛盾或差异，主要包括: 记录信息与实际 操作不一致、现场记录与数据和申报资料中的数据不一致( 其中稳定性试验数据较突出) 、申报资料部分数据前后不一致、生产工艺信息表部分内容与实际操作和记录信息不一致、记录内容矛盾、记录时间逻辑混乱、现场实际情况与记录不一致等。

    数据持久性方面的问题主要是数据与记录在规定的保留时间内未能提供，涉及数据的备份、归档与储存，主要问题包括: 数据备份硬盘存放位置难以避免灾害发生时的数据安全、部分数据未进行定期备份、备份数据未定期进行确认、未验证备份数据恢复的准确性及完整性、热敏纸打印记录未采用持久性方式保存、缺少控制措施保证备份数据的安全性。

    数据同步方面的问题，对于纸质记录主要是未能直接、及时记录在正式记录上，对于电子数据主要是计算机化系统时间未锁定，系统记录时间不是数据实际产生时间，常见问题包括在便签纸/稿纸上进行记录、记录不及时、计算机化系统时间/时区未锁定、存在修改系统时间后检测的行为等。

    数据可追溯方面的问题通常是通过记录中的签名不能追溯到数据的创建者及修改人员，常见问题包括同一人员具有多个不同权限的账号、缺少有效的账号密码控制措施、共用同一账号登录、记录签字人员并非实际操作人员或仅是部分操作人员等。

    数据准确方面的问题指数据或记录不能正确、 真实、有效、可靠地体现实际活动或结果，常见缺陷包括: 计算公式或计算方式错误、缺少有效调查的情 况下使用复检结果替代异常的初检结果、色谱峰面积计算错误、数值计算错误等。

    数据可获得方面的问题主要是现场核查时未能提供索要的数据或记录，包括仪器运行数据、溶液配制记录、系统适用性记录与数据、仪器使用记录、批生产记录、批检验记录等。

    纸质记录管理方面常见的问题主要是研发实验记录管理的不规范问题，包括实验室记录本中打印数据粘贴要求、记录页码与受控标识等。电子数据管理方面的问题主要涉及计算机化系统功能与数据管控方面，包括计算机化系统权限管理，数据文件删除、剪贴、覆盖控制，GXP相关电脑未纳入质量体系进行管控，Excel计算表格控制等。

4 结语

    药品注册申请人在药品注册核查中涉及的研发及生产数据的管理显得极为重要。药品注册中的数据直接影响药品的安全性、有效性和质量可控情况。2020年12月26日公布的《中华人民共和国刑法修正案( 十一) 》中将药品申请注册中提供虚假证明、 数据、资料或样品，编造生产、检验记录足以严重危害人体健康及对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的分别处以3年以下有期徒刑或拘役及3年以上7年以下有期徒刑，并处罚金。申请人应当按照我国法律法规，参考国际上数据管理指南和国内药品指导原则，结合本文关于数据的基本考虑及常见数据管理问题分析引以为鉴，在已有质量管理体系中建立有效的数据管理系统与措施，保证药品全生命周期的数据符合“ALCOA + ”原则。

参考文献略。