无菌生产相关的GMP提出依靠保护性气流（ protective airflow ）机制来确保对空气传播污染的控制。除了保护性气流外，驱动气流的压差梯度还可确保对可能包括微生物携带颗粒 (MCP) 的空气污染物进行符合 GMP 的污染控制。通过烟雾研究进行气流可视化确效已被明确为 EU 和 PICS 附件 1 中的 GMP 要求。

前一版本 GMP 要求（包含在 2008 年版本的附件 1 中）：应证明气流模式不会带来污染风险，例如应注意确保气流不会散布来自颗粒产生者、操作或机器的颗粒，到产品风险较高的区域。

在更新后的附件 1中，“First Air” 的概念已成为一个关键要素。其被定义为'' 在接触暴露的产品和产品接触表面之前未被中断，不可能在到达关键区域之前增加空气污染的过滤空气''

广泛的烟雾研究的要求以及将 First Air 防护纳入 GMP 法规的强制要求，迫切需要更深入地理解气流动力学及其对无菌产品无菌生产的影响。这种转变促使我们探索保护气流的细微差别，特别是在计算流体动力学 (CFD) 分析的背景下，以辨别气流模式在不同情况下的功效。

参与附件 1 实施的利益相关者受到First Air保护要求的影响，考虑到设计和通过烟雾研究气流可视化进行确认。此类要求必须遵循 QRM 原则，其中过程理解和污染危害知识对于减轻产品质量风险和对患者的潜在伤害至关重要。风险缓解必须采用质量源于设计 (QbD) 方法，因为单独监测并不能保证产品无菌或满足规定的生物负载限值。

计算流体动力学 (CFD) 模型有助于理解和表达不同关键工艺步骤的保护气流流型和属性。需要防止空气污染，从而以避免无菌产品、产品容器和封闭件和/或制造和洁净室技术的关键表面的质量下降，这些表面可能是产品污染的间接来源。下面的图显示了适用于在屏障技术内对敞口容器进行无菌灌装的 CFD，其中单向气流 (UDAF）进一步展现关键工艺点上的局部“Frist Air”保护。CFD 的优点是能够在进行气流烟雾可视化研究的最终设计和执行之前了解和模拟保护气流。

CFD 模型考虑了灌装点小瓶容器的Frist Air保护，考虑了在单个小瓶灌装和 Nest 中灌装多个小瓶的下流式垂直单向流和水平单向流的比较。

CFD 分析 – 颜色代表空气流速分布：蓝色为零空气流速。

CFD 告诉我们有关保护气流的信息，有助于表征 First Air 保护的属性以及无菌工艺灌装中开口容器的空气污染风险。显然，CFD 表明，如果保护气流以向下（downflow）单向气流和横向（Cross）单向流的不同形式输送，则存在显著的差异影响。

向下单向气流表明确实提供了保护气流的属性。然而，很明显，保护性气流不会像以前认为的那样吹入开放的西林瓶和无菌产品上方，以保持这一关键工艺点和产品免受空气污染。相反，西林瓶是一个“死区”，容器内是“死空气”（零速度）。凭借这一特性，Frist Air提供的是对开放容器周围的保护空气“屏障”，一旦该屏障被破坏或被干扰，容器中的无菌产品也就会受到污染。

横向单向流在灌装位不表现出Frist Air保护的属性，因为气流经过一个开放的单个容器或一组容器后会出现过度湍流。很难看出开放容器上的这种水平气流模式如何被视为符合附件 1 和 QbD - QRM 原则的Frist Air。

在对 CFD 的进一步分析中，还发现容器内空气的“死区”提供了产品发生雾化aerosolization的环境条件。在灌装过程中，容器内和空气死区内的局部产品雾化可能导致产品被带出容器，从而污染容器的外表面和灌装区域的局部。

这种风险对于了解无菌产品含有毒、具有生物危险或转基因生物（例如病毒载体）的情况尤其重要。这些产品需要基于健康暴露水平 (HBEL) 的无菌保护策略，并且外部容器污染的 OEM 保护范围必须通过与风险相称的适当措施来解决。

保护气流Protective airflows是针对与关键性相关的不同保护要求而定义的。

• 单向气流 (UDAF) 被认为位于提供“人员和流程”分离的屏障系统内，例如隔离器和限制进入屏障系统 (RABS)。

• 局部单向流 (Localised)-UDAF 被考虑用于保护区域至少有一侧存在开放的工艺点，例如隔离器和 RABS 的“鼠洞”入口和出口点。
  

• A级送风是保护性气流，适用于西林瓶的封盖，由于颗粒产生的固有原因，导致其区域进行连续颗粒计数具有挑战。

除轧盖外，为任何其他区域指定 A 级送风是不合适的，并且应在应用局部气流保护区域中对局部保护气流进行确认。

First Air 保护的定义

附件 1 术语表中定义了保护气流 First Air 的监管期望；'' 指在接触暴露的产品和产品接触表面之前未被中断，不可能在到达关键区域之前增加空气污染的过滤空气''

实际上，在接触暴露的产品和产品接触表面之前，HEPA 过滤的气流将通过与空气扩散器和支撑框架、空气扩散器上方的照明、VHP/vH202 喷嘴（如果应用）和气流速度传感器接触而被“中断” 。

任何此类中断不应影响Frist Air保护，这意味着流过此类表面的空气在应用于需要气流保护的关键点前应重新形成并表现出单向气流特征。

“Frist Air”从 HEPA 过滤气流供应的出口开始，并在提供Frist Air保护的途中，气流不应经过向保护气流提供外来颗粒和微生物污染的表面. 它们应不是颗粒脱落表面，并且经过生物净化/消毒过程，之后不会再次污染。

重要的是，在保护气流的任何气流可视化中，一旦单向流（包括来自 HEPA 过滤源的“Frist Air”）超过了Frist Air所应保护的关键位置，任何湍流（非 UDAF）和关键位置下方能会包括额外的颗粒浓度水平的气流（如受到颗粒沉降的表面夹带的结果）不得重新引入起保护作用的Frist Air。

比如CFD 示例图中，经过灌装点 (PoF) 和无菌产品的开放容器后的保护性Frist Air不应重新回到开放容器上方的保护性Frist Air单向流中。

气流速度

屏障系统内部可以看作有两个单向流区域，它们共同作用来实现保护气流。

• 初始部分位于任何已安装的工艺设备上方，因此不会受到严重的不利气流干扰。

•  一旦气流进入具有复杂表面轮廓的工艺设备的区域，就会导致气流方向的变化和速度轮廓的变化。一些气流会在表面上加速，然后随着气流改变方向可能会减慢。

重要的是，气流速度设定值（测量值）应适用于工艺设备上方的 UDAF 区域，以便干扰性气流不会影响气流速度结果。一旦保护气流流过工艺设备，关注焦点就会转移到单向气流流型，而较少关注特定的风速值。

气流可视化研究

当保护气流流型未知时（通常在新项目中），建议通过使用 CFD 模型来表征气流。鼓励将 CFD 作为设计资格 (DQ) 的一部分，降低气流可视化确认时出现不可接受结果的风险。因为在烟雾研究确认后再进行设计更改以改善不可接受的气流形态是一个重大的项目风险。当然，也应谨慎选择需要与风险相称的 CFD 研究的关键点，因为此类研究可能会涉及大量的时间和资源。

当制定气流可视化研究方案时，重要的是要定义对保护气流的预期，即应表现的气流保护形态和认为可接受的湍流，例如不影响Frist Air保护。对预期气流分布的这种定义成为烟雾研究协议中的接受标准，以减轻评估烟雾研究视频中可接受和不可接受的主观性。

当需要保护气流时，需要在所有工艺过程阶段考虑执行气流可视化，包括操作中的设置（打开屏障门）以及任何固有的和纠正性干预措施。

烟雾发生器的类型、烟雾供应和分布以及拍摄以供审查视频的相关摄像机位置需要整合成为气流可视化研究设计的一部分。

作为正式的效果确认，气流可视化不应被视为可 “凑合（make-do）”的研究开发，这可能会损害设备和操作员的交互操作在处理工艺过程中的静态和动态研究。

由于烟雾研究是一种“污染事件”，烟雾研究正式确认的执行应遵循环境控制分类（ISO14644-1），其中（IQOQ）合格的设备可以运行并完成研究，而不会产生可能影响风险保护性气流模式的后续环境控制设置变化。

定级分类Classification关注颗粒以及空气处理和过滤系统在完成静态和运行研究后满足空气清洁度水平和净化能力。

分类适用于正式环境效果确认（附件 1）之前，其中总颗粒物和微生物条件在 APS无菌过程模拟之前完成建立和确认。烟雾研究可能会结合不同的烟雾分布方法，如“大量烟雾”可用于评估气流模式和气流梯度，以及在局部点使用手持式烟雾发生设备进行更有针对性的研究。识别出需要Frist Air保护的风险。

总结和未来展望

CFD 将发挥越来越大的作用，帮助在项目设计阶段描述保护气流的特征，以缓解实际气流模式在满足保护要求和Frist Air保护时所将会遇到的风险。需要更多的 CFD 研究来描述整个灌装过程中的气流特征，例如容器入口（L-UDAF 可能适用）、积攒区域（例如转台）和灌装点、胶塞进给和插入 和 A 级送风保护的封盖，以及“A 级送风”区域与相邻 A 级区域的相互作用。

越接近发生气流中断的地方，例如气流流过工艺设备的部件，发生可能损害Frist Air保护的冲击性湍流的风险就越大，因此，空气动力学设计在这些（和所有）关键位置都很重要。

机器人技术有很大的好处，但需要考虑与 First Air 保护相互作用的集成设计，不应增加导致保护气流损失的风险。任何工艺流程都存在污染风险，尽管技术可以减轻风险，但集成到工艺流程中必须遵循 QRM 和 QbD 原则。

因此，附件 1 对保护气流方面进行修改的影响正在影响所有利益相关者，需要在空气动力学设计、气流可视化研究设计和烟雾研究执行方面进行改进。

保护气流的下一个研究领域将是环境监测系统及其在 First Air 保护应用的关键过程点的相互作用和可检测性。A 级无菌工艺区需要连续的颗粒和微生物监测。

有必要检测污染物何时进入Frist Air保护的关键过程点和/或失去保护（Frist Air中断），其导致开放产品和产品接触表面面临空气污染的风险。

附件 1 现在将环境监测 (EM) 与过程监测 (PrM) 联系起来，在气流保护的情况下，空气速度和压差是控制过程参数，需要通过相关警报和响应管理来监控是否偏离指定水平。

作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2023年1月12日