可比性研究统计方法的应用实例（一）——统计方法介绍与选择
随着科学技术的进步，监管要求的升级，产品理解( product understanding) 或工艺理解( process understanding) 的提高以及患者的用药需求增加等，药品的生产工艺及其他的变更往往不可避免。的变更贯穿于研发、生产、流通、使用等整个产品的生命周期。变更是保持工艺先进，提高产品质量，
所有的药品变更都要经过同样严格的安全性和有效性评估。但目前，各指导原则均建议采用预设接受标准进行工艺变更前后关键质量属性的可比性研究，但是对于采用的统计学方法，接受标准设定依据，实验设计等均未做明确要求。
本文根据已有的行业经验，试图给出几种研究药物可比性的统计学方法，并且给出实例操作过程，共同行参考。
一、统计方法概述：
可比性是多方面的,通常包括临床试验数据(药代动力学(pharmacokinetics,PK)概况)、动物体内药效学研究、有效成分子的分析可比性(功能和结构)、分析方法可比性(如果可能)、工艺可比性(批次间工艺对比研究),以及工艺过程控制和监测。
1.统计方法的选择的风险原则
根据风险原则，大致可以分为三个风险等级，每个风险等级使用的统计学方法各有不同，结果的可靠性也相应不同。
高风险：关键质量属性（CQA）：当要保证均值变更前后不会相差太大时,可以使用 等价检验和正交回归检验， 等价检验是目前行业广泛使用的方法。换句话说,经过研究证明实际上是等价的。为每个被测参数设置闻值差异的验收标准。如果两组之间的差显著低于实际上限并显著高于实际下限,则认为均值是等效的。
等价检验：
中风险:适用于工艺过程控制和那些我们想证明其可比性的不太关键的质量属性,但它们不像CQA均值测试中使用的那样严格。
低风险：一般用于在生产过程中简单监控的属性,或用于或者不容易定量的的质量属性。在大多数情况下,并排图形比较或图形分析的叠加可用于可比性证明。对于第三级,不使用验收标准;然而,重要的是要指出视觉上的可比性,其中区域相似或在比较中已从视觉上检测到差异。
统计方法的推荐程度（表1）

说明：

1)       ★★★表示强烈推荐；★★表示可以使用；★表示谨慎使用；

2)       多种统计方法可以同时使用，增加可靠性；

3)       不建议使用T检验作为可比性研究的统计方法(T检验的假设检验在逻辑上不充分说明可比性的结果)；

4)       本表为代表个人观点，仅供参考。

2. 按应用分类的典型可比性方法

统计等价检验提供了一种正式的统计方法,其中统计决策错误可以得到控制。在以下情况下,等价检验尤其可取:

1.均值和斜率等总结性测量与工艺变化有关

2.考虑到科学重要性的验收标准可以被预先定义,以及

3.数据可以满足等价检验的统计要求。

如果这些条件得到满足,那么等价检验就能为可比性提供最有力的科学证据。不能进行等价检验的属性可以用其他可比性方法进行评估,包括图形总结和将单个数值与预先指定的范围进行比较。

按应用分类的典型可比性方法（表2）