预充针的加塞形式
生产管理厂房、设施、设备
2023-02-02 15:20 作者:   王胜怿
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对于无菌注射剂，胶塞是产品直接接触包材之一，同时是决定包装密封性的重要密封件，因此为了避免出现影响药物稳定性和性能问题，胶塞需要精确地放置。对于预充注射器PFS，在灌装完成后，会选择使用两种主要的加胶塞形式中的一种，实现将胶塞定位于针筒内的正确位置。


一种方法是套管加塞或滑动加塞。在这种方法中，先将胶塞放在灌装设备的加塞管内压缩，然后将管插入注射器。当管子从注射器中取出时，一个加塞杆将塞胶塞固定到位，然后胶塞自然膨胀以填充匹配注射器的内径。这种加胶塞设计，在胶塞放置、膨胀之前，允许空气从胶塞周围逸出，因此又称为 通风放置Vented Placement 形式。
另一种方法是基于真空原理的加塞，又可称为真空放置vacuum Placement。通过设备将针筒内进行抽真空去除空气，胶塞会在大气和真空的压差作用下，被吸入注射器筒，并在大气压力推动下，下移并停止至尽可能贴合在产品液面的位置上。
就通风放置而言，由于工作原理完全依靠机械结构实现，因此基于通风放置形式的加胶塞机构在设备制造和安装时应准确、使用和维护时应正确，避免加塞杆和套管出现错位，导致对设备部件或包材表面造成损伤。只要设备设计和制造质量（如套管尺寸、粗糙度等）可控，调试满足要求，其性能重现性好，可精确定位。

而真空加塞形式，由于该过程包含的工艺变量多，比如能否在加塞过程的有限时间内提供可靠且一致的真空水平，重现性会受到影响，就位置控制角度讲，不一定能达到机械定位的精准度要求。
当然，机械定位精度高不代表胶塞位置无差异，胶塞位置的可变性仍然存在，这是由于设备和部件都存在公差，比如注射器筒长度公差、胶塞厚度公差、注射器法兰的厚度公差以及巢j托的平整度影响。此外，考虑上述变量影响和液面可能出现的波动，以及通风放置方式加放胶塞过程中，胶塞会被压缩，为了避免或减少药物进入柱塞的脊部等情况，通常通风放置方法，会在胶塞面和产品液面间留有距离余量，也就会出现一定程度顶空Head space。而真空加胶塞是依靠真空所产生的压差力进行放置就位，同时抽空过程也能消除或降低灌装过程中产生的气泡（比如一些粘度高度的产品），因此更容易实现无/微气泡，胶塞与产品液面的贴合程度高。


气泡本身不能一概而论地被称为是所有预充注射剂的质量缺陷，虽然受外界条件变化的影响（温度、气压等），气泡如果发生膨胀和收缩会导致胶塞位移；并且气泡中的氧气会对基于蛋白质和肽的生物药物，带来气液界面相互影响的可能性，但也不可否认，仍有许多生产小分子药物的企业希望能够摇动他们的溶液来检查微粒，而这一标准要求在注射器中需要“小”气泡的存在。而且没有或低氧气残留的加塞方式，在进行培养基模拟验证时也要考虑验证时的工艺条件特殊性，避免对结果有效性产生影响。
此外，某种特定形式的胶塞可能需要考虑不同加胶塞方法对其的影响。例如与生物制品相关的主要风险是在容器封闭部件上的吸附，和可浸出物迁移到制剂中，这些风险都可能影响患者安全和产品功效。而胶塞是一种交联聚合物链的弹性材料，并与产品直接接触，为了保护非常敏感的生物类产品，不让接触表面对产品产生相互作用反应，包材供应商会在胶塞表面进行涂层，该涂层含有特氟龙Teflon，比如“Flurotec”涂层胶塞。


由于通风放置形式会在加塞过程中压缩胶塞产生形变，可能会导致涂层起皱和撕裂，虽然不能绝对地说褶皱使涂层丧失覆盖保护能力无法使用，但终究是涂层胶塞受到了外界影响，带来了质量的不确定性。
从设备角度看，所有胶塞都可以通过通风或真空放置的方式插入，而绝大部分设备供应商都可以提供两种加塞技术给客户进行选择。用这两种加塞技术生产制造的预充注射器在行业都普遍存在，因此这两种方法都没有严重的缺点。但差异仍是存在的，制药企业不应忽视这种差异，应根据药物属性、包材特质、生产线速度要求等因素综合考虑进行选择。

作者：Shengyi

来源：拾西

公众号日期：2022年11月24日