冻干机的低温装载
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2023-01-30 15:30 作者:   王胜怿
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西林瓶冻干制剂的生产工艺，是将产品溶液灌装至西林瓶中，然后将胶塞半压入西林瓶内，再将其装载到冻干机的板层上进行预冻。通常，整个灌装和装载过程在常温的条件下进行，但对于一些特殊产品，在工艺上提出更进一步要求，即将产品装载到比室温低的冻干机板层上面。
众所周知，市场上的冻干机基本都可以设定装载时的板层温度，这就有能力提供以下不同装载温度条件：
  • 常温：板层温度与灌装间环境温度接近或者略低，但不会低于露点温度以下，例如10-15°C。
  • 低温：对于一些温度敏感的产品或需要速冻的剂型，会遇到考虑低于常温条件的设定，此时低温装载根据工艺要求，又分为低于露点温度（例如4-8°C）和低于霜点温度（低于0℃）两种情况。有些产品需要在很低温度下装载到预冷冻的板层上，甚至远低于0℃。比如低至-40°C，这有可能已经低于产品的关键温度，这就意味着，先装载上的产品会比后装载的产品会获得更多的冷冻时间。
对于低温条件下的冻干机装载需要注意，灌装后的产品应尽量减少常温条件下的停留等待时间。例如，在使用自动进出料系统的条件下，无需等待累积出一张板层的盛放量再将西林瓶装载进冻干机（Row by Row 逐行累积逻辑），而是可以将累积好的一定量的西林瓶先装载至已设定好温度的冻干机板层上（Partial pack 部分装载），再继续累积，通过重复几次来装满一张板层。

但冻干机的装载通常是一种间歇运动，频率越高的装载意味着间断的次数越多，因此为了避免影响灌装设备的连续运动行为，需要建立正确的装载速度和合理的上下游设备（灌装机和上料机构）间的缓冲距离。
此外，湿度是低温条件下冻干机装载的一个主要的影响因素，这会导致板层上出现冷凝甚至结霜的现象，“蒹葭苍苍，白露为霜”那是人文浪漫，但霜露却是工艺角度要面对的问题。


因为霜露不仅增加了冻干中的潜在负载，而且有可能在产品容器（托盘或西林瓶）和板层之间形成绝缘层，这意味着容器与板层没有直接接触，可能导致更长的冷冻干燥周期。
但更主要的是，对于应用自动上下料系统的设备，如果西林瓶在推放到最终停留位置之前，就因冰霜被冻结在板层上，或过量冰霜增加了前进阻力，那么还会带来装载倒瓶或掉落等故障缺陷。
如何解决这个问题？
有设备设计在冻干机前面配有气帘或保持箱室内氮气的正压，以来尝试隔离外部气流。由于冻干机前装载区域以及冻干机内部为无菌区域，干燥气体需要确保经过有效过滤，并应当纳入污染控制策略考量之中（可参考之前文章 从新版欧盟附录1看趋势--冻干设备 ），且部件应可被清洗灭菌，同时需要有良好规范设计，毕竟此道气流将可能成为这个区域的First Air，并应考虑所有参数影响（室温、加载时间、季节变化等）。
避烦就简，目前行业更多的实践方法是，缩短冻干机装载门的打开时长，以及缩小门对装载环境的敞开面尺寸，尽量的减少冻干机箱体与灌装区域的空气对流，同时也避免冻干箱体内的低温环境对冻干机前的层流产生扰动影响。（下图为某文献CFD模拟计算的水分摄入量）

同时，配合运动行程更长的装料机构，将西林瓶送至最终装载位置，避免结霜情况下出现二次移动所带来的风险。




其次，也可以从环境控制角度去考虑，降低装载环境的温度和相对湿度，笔者在网上甚至看到某药厂描述在西林瓶装载区设计了极低湿度（低至5% RH）和相对低温的定制环境（10-12°C），来降低板层结霜问题，但显然湿度降到极低是不经济的，毕竟湿度的降低需要更高的除湿技术上的投资，而对于开放式的操作环境和RABS，甚至技术上都很难实现，同时降低湿度会带来其它需评估的影响，操作人员的舒适感会降低，而静电也会增加。当然，随着隔离器应用的普及，内部环境更易控制，配合合理冻干装载的逻辑，会有效地降低低温上料的风险。