真空冷冻干燥的目的是将产品中的水分去除，当通过第一干燥阶段的主要升华（初次升华干燥）去除所有冰晶时，如果再继续提供、提高热量，则固体的温度会升高，因为不再需要热量来将冰转变为蒸汽，因此，下一个干燥阶段将以从固体中解吸除去残余结合水为目的，称之为二次干燥 Secondary Frying，又常称为解吸干燥Desorption drying。

为何需要二次干燥？冻干工艺在初次干燥阶段将去除绝大部分水分，因此绝大部分冻干工艺PAT（如下图），都可以发现并观察水分对测量数值的影响，但初次干燥结束后，看似干燥，但实际上产品中的残留水分含量可能仍高达7-8%。这些水分结合在固体产品结构上，需要在更高的温度下和适当压力下进行干燥，以将结合水从产物中解吸升华去除掉，从而将最终残留水分含量降至最佳值，确保货架期内的产品质量达到稳健水平。

为何要关注二次干燥？很多业内的冻干研究和新兴技术，都集中在对初次干燥的关注上，因为初次干燥阶段，产品中的独立水（冰）含量最大，如果过程中出现任何意外，如融化，都会导致产品的缺陷，而过于保守的升华又会增加冻干时长，且这个阶段设备需要维持在较低温度（低于关键温度）和精确真空控制，因此对设备性能和能耗角度，也有较高要求。为此人们愿意花更多精力去研究和优化这一干燥阶段。而二次干燥，由于已经历初次干燥的大量水分去除，产品具有相对提高的热稳定性和更高的Tg，整个干燥过程可以使用相比初次干燥更高的板层温度（或配合较低真空），提供更多能量，增加解吸速率。这让人们感觉此过程相比初次干燥，看似更安全、更可控。当然，两个干燥阶段转化时，温度不应过于快速升高，以避免超过冻干产品的Tg而导致的体积收缩。但有意思的是，影响二次干燥的某些因素与初次干燥相悖而行，因此需要加以特殊关注。对于晶型产品，当溶质冻结时，溶液中的水绝大部分水会转为共晶冰，其在初次升华中将会被移除，但对于无定形产品，冷冻的无定形产品可能会含有大量水，并且为了优化工艺，我们也会尝试应用很多手段加大玻璃状冷冻基质中的水分含量，比如常见的退火工艺和新兴的可控成核技术，这是为了创造瓶与瓶间更均、更大孔径的“升华通道”，从而减少升华阻力，加速初次干燥和保证产品的均一性，但这会导致减小产品的比表面积，从而降低解吸速率，减缓解吸干燥进程。

很多文献在研究初次干燥优化时，就发现如果不对二次干燥加以关注，虽然通过退火工艺或控制成核技术，对冻干周期时间和产品复溶重构时间进行了显著改善，但水分残量与这些因素呈相反趋势，这就意味着较短的初次干燥收益将至少部分地被额外的二次干燥时间和/或更高的二次干燥温度所抵消。显然，二次干燥阶段的持续时间由冻干产品中所需的残留水分水平决定。大多数冻干产品残余水含量期望降低到1~4%，而残余水分是一小部分强结合水分子，通过氢键相互作用稳定于产品。较高的残留水分水平可能会导致产品降解速率的增加，因为吸附的水会促进分子流动性并增加产品的化学和物理劣化。因此，关注二次干燥步骤，从而让产品保持在规定的残留水分水平范围内，对保证实现理想的产品质量水平至关重要。

作者：Shengyi

来源：拾西

公众号日期：2022年11月1日