欧洲药品管理局

欧洲委员会

卫生总局

食品安全

2022年8月11日，布鲁塞尔（修订5 -2022年6月）

给相关者的通知

给人们在疫情期间使用关于药品监管预期的问题和回答

目录

简介

A. 法律和监管指南

1. 与上市许可、上市许可程序相关的问题

1.1. 拟用于新冠患者的药品能否在没有上市许可的情况下上市?

1.2. 我可以推迟更新申请吗?

1.3. “定期废止条款”在疫情期间是否适用?

2. 生产、成品和API的进口以及GMP和GDP的问题

2.1. 如何迅速实施生产/供应链的变革，以确保向欧盟供应治疗新冠患者的关键药物的连续性？

2.2. [更新]由于与新冠有关的限制，难以进行现场GMP检查，在GMP证书和生产/进口授权方面将采取哪些措施？

2.3. 已采取哪些措施来缓解暂停对血浆采集中心进行现场检查的情况？

i. 以前接受过检查的欧洲经济区或第三国的场所

ii. 以前没有被检查过的欧洲经济区或第三国的场所

2.4. 由于与新冠有关的限制，难以进行现场检查，在GDP证书和批发授权方面将采取哪些措施？

2.5. 考虑到新冠引起的旅行和其他限制，对QP的工作有哪些调整的可能？

i. 远程批次认证

ii. 对原料药制造商进行远程审计

iii. 从第三国进口的研究性医药产品的批次放行

3. 质量变化

3.1. 对于拟用于治疗新冠患者的药品，是否可以放弃/调整质量要求？

4. 药物警戒活动

4.1. 对向EudraVigilance报告个案安全报告（ICSRs）是否有影响？

4.2. [新]对药物警戒规定中的纠正和预防行动管理是否有影响？

4.3. [新]在计划和进行药物警戒系统审计方面是否有任何灵活性？

4.4. [新] 鉴于在COVID-19大流行期间难以进行现场药物警戒检查，将采取哪些措施？

5. 产品信息和标签

5.1. 标签和包装要求是否具有灵活性，以便于医药产品在欧盟内的流动？

6. 临时GMP和GDP灵活性的补充

6.1. 简介

6.2. 当新的生产线或重新利用的设施被用来确保治疗新冠患者的关键药物的持续供应时（如通过使用ECMP），是否可以：

i. 在进行有限的潜力鉴定后，将场地和/或设备投入使用？

ii. 对一个生产过程进行同步验证？ 

6.3. 是否有可能对某些预定的质量相关任务进行临时变更，以缓解资源稀缺，确保用于治疗感染新冠患者的关键药品的持续供应？

6.4. 可以采用哪些临时的小妙招来解决对治疗新冠患者至关重要的进口药品即将出现的市场短缺？

i. 推迟或放弃在第三国的测试？

ii. 推迟在欧洲经济区的某些测试？  

6.5 考虑到新冠引起旅行、缺勤和其他限制，对负责人（RP）的工作有哪些调整的可能？

i. RP的远程工作

ii. 将一个RP的职责和责任委托给另一个RP？

iii. 将一名RP的职责委托给不是RP的人

iv. 在短时间内更换RP

6.6. 是否可以使用新的设备或新授权的场地来储存和分发医药产品，但其潜在的资质有限？

6.7. 在新冠的背景下，我是否可以进行有计划的偏差（偏离正常做法）（临时变更控制）？

i. 文件

ii. 审计和内部审计

iii. 不符合和CAPA管理

B. 其他信息

简介

目前的新冠疫情对公民、病人和企业产生了相当大的影响。它可能迫使医药产品的上市许可持有人和监管机构在业务连续性模式下运作。监管机构在业务连续性模式下运作，影响了标准的工作方式。此外，公共卫生需求可能需要迅速采取行动或重新确定业务的优先次序。

欧盟关于医药产品的立法的最终目的是为了确保高水平的公共健康。新冠带来了前所未有的挑战，确保药品供应的连续性是公共卫生的一个优先事项。因此，有必要阐明适当的措施，以尽量减少短缺的风险，同时确保可以持续向欧盟患者提供有着高标准质量、安全和疗效的药品。

本文件就疫情期间的监管期望和灵活性向人用医药产品（“MAH”）的上市许可持有人提供指导。该文件将会更新，以解决新的问题并调整其内容，以适应疫情的发展。对于本文件中没有具体涉及的具体产品的问题，邀请MAHs向欧洲药品管理局（针对中央授权的产品）或相关国家主管部门（针对国家授权的产品）设法解决。

本文件仍然有效，直至进一步通知。该文件是由欧盟委员会、互认和非集中审评程序协调小组（“CMDh”）、检查员工作小组和欧洲药品管理局（“EMA”）合作制定的。

解释欧盟立法的最终责任由欧洲法院承担。因此，本文件的内容不影响欧洲法院可能发布的不同解释。

A. 法律和监管指南

1. 与上市许可、上市许可程序相关的问题

1.1. 拟用于新冠患者的药品能否在没有上市许可的情况下上市?

医药产品在欧盟上市前需要获得上市许可。由欧盟委员会授予的上市许可在所有成员国都有效（中央上市许可）。一个成员国的国家主管机关（“NCA”）授予的上市许可只在该成员国有效（国家上市许可）。有一些程序可以促进在另一个欧盟/欧洲经济区成员国获得授权的医药产品的国家上市许可的授予。¹

¹ 由指令2001/83/EC建立的互认程序（"MRP"）和分散程序（"DCP"）。

根据指令2001/83/EC第27条成立的协调小组（CMDh）已同意推动使用零天互认程序/重复使用程序，将国家上市许可扩大到需要这些医药产品的新成员国。

成员国也可以根据指令2001/83/EC第126a条授权已经在另一个欧盟成员国获得许可的医药产品。

在没有集中/相关的国家上市许可的情况下，成员国可以利用指令2001/83/EC中预测的可能性，包括根据指令2001/83/EC第5（2）条诉诸于同情用药，或授权分销商未经许可的医药产品。

为了能够迅速批准这些请求的评估，请申请人向相关的国家主管部门说明任何与相关NCA的通信，并注明“CONCERNS COVID-19”。

1.2. 我可以推迟更新申请吗?

根据（EC）726/2004号条例第14条和2001/83/EC号指令第24条，初始标准上市许可的有效期为5年。这种上市许可可以在重新评估效益风险的基础上进行更新。为此，MAH应在上市许可终止前至少9个月向机构或NCA提供有关质量、安全和疗效方面的综合文件版本。

由于新冠引起的特殊情况，申请MAH在这一截止日期前存在困难时，请在提交更新申请的预定期限前与EMA（针对中央批准的产品）或参考成员国（针对根据MRP/DCP许可的产品）联系，提出将提交完整档案的时间推迟的合理要求。参考成员国将与相关成员国协商，

并就在预计截止日期前采取的任何进一步措施来向MAH提出建议。如果是纯粹的国家上市许可，应与相关的国家主管部门联系。

同样的考虑也适用于根据（EC）726/2004号条例第14-a条授予的有条件销售许可。

1.3. “定期废止条款”在疫情期间是否适用?

根据指令2001/83/EC第24（4）到（6）和条例（EC）第Node26/2004号第14（4）到（6），许可产品在被授权后的三年内，若是没有在授权成员国或欧盟市场上实际投放，将停止有效。当先前在授权成员国或欧盟市场上投放的许可产品连续三年不再实际出现在市场上时，该产品的许可将不再有效。

由于目前的疫情，最初的市场投放计划可能需要调整，以触发日落条款机制。鉴于特殊情况和以公共健康为理由，MAH有5种请求豁免的可能性。

对于中央许可的产品，这种请求必须根据条例（EC）726/2004第14（6）条提交给欧盟委员会。在疫情期间，委员会可以接受以疫情为理由的日落条款请求，而不需要任何进一步的理由。

对于国家许可的产品，这种请求必须提交给相关成员国的主管部门。这将根据考虑到疫情情况的国家规则来决定。

2. 生产、成品和API的进口以及GMP和GDP的问题

2.1. 如何迅速实施生产/供应链的变革，以确保向欧盟供应治疗新冠患者的关键药物的连续性？

由于新冠引起的生产、分销和贸易限制，MAHs可能会遇到供应链/生产中断的情况。确保医药产品供应的连续性是公共卫生的一个优先事项。

因此，有必要阐明监管工具，允许MAHs在必要时迅速从替代供应商处获得起始物料、试剂、中间体或原料药，以确保向欧盟供应用于治疗新冠患者的关键药物。还应促进为部分或全部生产过程增加新的生产基地，以及促进负责质量控制的场地的变更。

为了减少因生产和/或供应问题造成的供应短缺或中断的风险，为治疗新冠患者的关键药物的MAH提供了一个特殊变更管理程序（ECMP）。ECMP将允许迅速实施对供应商和/或生产/控制场所的必要改变，以减少某些条件下的短缺风险，从而确保医药产品的质量，同时推迟对变更的全面评估。

根据ECMP，如果有必要防止/缓解欧盟的供应短缺，MAH将能够破例从上市许可中没有明确提及的供应商处获得起始物料、试剂、中间体或原料药。同样，如果为了防止/缓解欧盟的供应短缺而必须使用替代的生产场地或负责质量控制的场地，则MAHs将能够使用上市许可中没有明确提及的生产场地。

范围

ECMP仅适用于用于新冠患者的关键药品。²

²当对某一药品是否是治疗新冠患者的关键药物产生疑问时，MAH可联系相关部门（应联系EMA获得中央上市许可）。

ECMP只适用于以下变化：

l  为防止/缓解欧盟的供应短缺而必须对生产和/或控制场地进行变更。

l  为防止/缓解欧盟的供应短缺而必须对起始物料、试剂、中间体或原料药的供应商进行变更。

需要强调的是，ECMP不能涵盖：

l  根据欧盟委员会第1234/2008号条例附件一，被归类为延长上市许可的变更。

l  偏离上市许可或GMDP³的要求（除上述供应商和/或生产/控制场地的变更外）。

l  除供应商或生产/控制场地的变更外，对档案资料的变更。

³良好的生产和分销规范

程序

步骤1：

希望依靠ECMP的MAH必须通知授予上市许可的相关国家主管部门或EMA（如果是中央授权的产品）。在该通知中，MAH应：

l  具体说明对特定医药产品使用ECMP的意图。

l  说明有关的医药产品。

l  提供将实施的变更的简要描述。应为根据ECMP实施的每个供应商和/或生产/控制场地提交一份通知。

承诺确保成品的质量不会受到影响。为此，医疗卫生机构应确保新的供应商场地遵守欧盟适用的质量标准，特别是遵守上市许可中的质量标准（包括原料药和成品）。如果欧盟立法要求，ECMP下使用的生产/控制场地应具有欧盟GMP证书，或已获得与欧盟签订相互承认协议的国家当局的认证。⁴ 如果不符合后一条件，应根据委员会条例（EC）No 1234/2008提交变更。

⁴公认的是，该场所的GMP证书在危险中可能没有具体涵盖药品。

l   

l  承诺在MAH实施变更后的48小时内向相关主管部门通报所做变更的实施情况。如果是中央授权的产品，应向EMA发出通知。

l  承诺在实施变更后的6个月内，向主管部门提交相应的变更申请。

步骤2：

相关主管部门将评估该通知，并具体评估该申请是否涉及用于新冠患者的关键药品（如果是根据互认或分散程序授予的上市许可，参考成员国将咨询相关成员国）。在两个工作日内，MAH将被告知相关主管部门是否同意适用ECMP。 如果在提交日期后的两个工作日内，相关主管部门没有提出反对意见，则应视为接受ECMP的申请。

步骤3：

在MAH实施变更后的48小时内，向国家主管部门或EMA（对于中央授权的产品）提交一份通知。该通知应指出有关的医药产品以及对所做变更的简要描述。

步骤4：

在实施相关变更后的6个月内，提交一份变更文件。提交的变更应提供指南规定的所有数据要求，包括各类变更的细节、2008年11月24日欧盟委员会第1234/2008号条例第II、IIa、III和IV章规定的关于审查人用医药产品和兽用医药产品上市许可条款变更的程序操作以及根据这些程序提交的文件。

根据委员会条例（EC）No 1234/2008对相关变更进行分组仍然是可能的。⁵

⁵ 2008年11月24日的委员会法规（EC） No 1234/2008，涉及审查人用药品和兽药上市许可条款的变更。

重要提示

ECMP不包括除其范围内明确的预知的变更（见上文）。其他变化应作为变更通知。如果不提交相关变更，则构成对MAHs义务的违反。

如果一个或多个上述承诺没有得到履行，商定的ECMP将不再有效（包括发现产品质量方面的重要发现）。

2.2. [更新]由于与新冠有关的限制，难以进行现场GMP检查，在GMP证书和生产/进口授权方面将采取哪些措施？

新冠引发了国家和国际限制，影响并阻止了某些现场GMP检查的进行。在可能的情况下，欧盟国家主管部门继续进行现场检查，以核实对欧盟GMP的遵守情况，并继续监督欧盟/欧洲共同体的进口商，以确保进口商继续监督和核实其第三国制造商的GMP遵守情况。进口商应参考最近公布的附件21，以进一步指导他们履行GMP中的责任⁶。⁶ https://ec.europa.eu/health/system/files/2022-03/vol4_annex21_en.pdf

 鉴于目前情况的严重性，已经制定了一些措施，以确保GMP证书和生产/进口许可的可用性，以支持监管部门的提交，并保持目前GMP证书和生产/进口许可的有效性。

具体而言，支持欧洲经济区医药产品生产和进口的GMP证书的有效期已在前两次自动延长，以避免药品供应的中断。同样，生产/进口授权书的有效期也被自动延长（如果它们有时间限制的话）。为了确保在欧盟/欧洲经济区销售的药品的质量，对位于欧洲经济区的制药厂和位于欧洲经济区以外、从未被欧洲经济区监督机构检查过的制药厂采取了不同的方法。

位于欧洲经济区的场地

位于欧洲经济区的原料药和/或成品的生产/进口场地的GMP证书的有效期应延长至2023年底，而不需要证书持有人采取进一步行动⁷。 ⁷ EudraGMDP数据库中还引入了解释性页脚。

这种自动延期不适用于GMP证书的澄清说明中对有效期的限制，也不包括GMP证书范围的变化（如新建筑、新医药产品）。

这种自动延期不包括范围的变化（如新建筑、新医药产品）。对于欧洲经济区内从未接受过检查和授权的新场址/设施，可以进行远期评估，以评估该场所是否可以不经批准前检查而获得授权。在这种情况下，应说明证书是在远程评估的基础上颁发的。此外，在情况允许时，应进行现场检查。如果远程评估的结果不允许颁发GMP证书，则将触发停钟，直到可以进行现场检查。

位于欧洲经济区以外的场地

位于欧洲经济区以外的原料药和/或成品药生产场所的GMP证书有效期应延长至2023年底，无需证书持有人进一步采取行动，除非签发/监管当局采取任何影响证书有效性的行动。这种自动延长不适用于GMP证书澄清说明中对有效期的限制，也不包括GMP证书范围的变化(如新建筑、新药品)。

对于第三国的新场址/设施，如果需要进行检查，且没有运行互认协议(MRA)或MRA不涵盖范围，则可由EEA监管机构进行远程评估。根据评估结果，可以授予GMP证书。在这种情况下，应该表明证书是在远程评估的基础上授予的。在条件允许的情况下，还应进行现场检查。如果远程评估的结果不允许授予GMP证书，将触发时钟停止，直到现场检查可能。

重要提示

现场检查将根据基于风险的检查计划进行，考虑到由于新冠⁸的相关限制。 需要强调的是，制造商和进口商遵守GMP的义务并没有被免除。制造商和进口商有责任继续遵守GMP。监管机构将保持警惕，以确保向欧洲经济区的病人提供的药品质量。检查（包括远程评估）可能会在任何时候启动，如果出现不符合规定的情况，将启动适当的监管行动。⁸ 恢复视察的时间将根据各国解除封锁措施的时间和恢复交通联系等其他因素而有所不同。

2.3. 已采取哪些措施来缓解暂停对血浆采集中心进行现场检查的情况？

i. 以前接受过检查的欧洲经济区或第三国的场所

监管部门将按照EMA建议EMA/INS/GMP/534269/2018《检查和控制措施的应用》实施控制措施。监管部门将发布《下次检查声明》（SONI），其中将说明下次检查的建议日期。

ii. 以前没有被检查过的欧洲经济区或第三国的场所

如果该中心由已经经营其他中心的母公司经营，而这些中心又包括在制造商的PMF中，那么监督机构应该对各个中心进行遥远的评估。监管机构将发布下一次检查声明（SONI），说明下一次检查的建议日期。

SONI中会有一个澄清说明：

“由于新冠造成的限制，根据EMA建议EMA/INS/GMP/534269/2018 "检查和控制措施的应用......"，延长WHO宣布大流行时有效的SONI的有效期。一旦达成共识，公共卫生危机期已过，现场检查将立即恢复。个别SONI的澄清说明部分将指出任何例外情况。主管部门保留在需要时检查血液机构的权利”。

如果远程评估的结果不允许批准该机构，则将触发停钟，直到有可能进行现场检查。

如果该中心是由以前从未被检查过的母公司经营，或者母公司处于合规管理计划中，那么将需要进行现场检查。

2.4. 【更新】由于与新冠有关的限制，难以进行现场检查，在GDP证书和批发授权方面将采取哪些措施？

鉴于因新冠疫情引起的限制而难以进行现场GDP检查，GDP证书的有效期应延长至2023年底，无需证书持有人采取进一步行动。

这种自动延长不适用于在GDP证书的澄清说明中对有效期的限制，也不包括许可范围的变化（如医药产品的类型或许可运营）。

现场检查将根据基于风险的检查计划进行，并考虑到由于新冠的任何限制。

强调经销商和批发商遵守GDP的义务是不能豁免的。分销商和批发商有责任继续遵守GDP的规定。监管机构将保持警惕，以确保向欧洲经济区的病人提供的药品质量。检查（包括远程评估）可能会在任何时候启动，如果出现不符合规定的情况，将启动适当的监管行动。

2.5. 考虑到新冠引起的旅行和其他限制，对QP的工作有哪些调整的可能？

i. 远程批次认证

根据欧盟GMP规则，远程批次认证是允许的，只要QP能够获得所有必要的信息，使他们能够认证该批次。

虽然在一些成员国已经引入了额外的要求，可能排除了远程认证，但考虑到目前与新冠疫情有关的旅行限制，远程认证在所有EEA成员国都应该是可以接受的。

需要强调的是，QP的义务/责任保持不变。

ii. 对原料药制造商进行远程审计

在可能的情况下，现场审计应该由制造商或独立的第三方审计人员进行。如果不可能，QP可以远程审计，也可以考虑欧洲经济区当局的检查结果。⁹

 ⁹ 良好生产规范和良好销售规范指南:问题和回答。

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers#eu-gmp-guide-part-ii:-basic-requirements-for-active-substances-used-as-starting-materials:-gmp-compliance-for- active-substances-section

远程审计应提供证据证明原料药适合于用途，不会对医药产品的安全性和有效性产生负面影响。QP应在科学的基础上证明现有的控制措施，并在产品的基础上记录风险评估。¹⁰

¹⁰https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guidance-template-qualifie-persons-declaration-concerning-good-manufacturing-practice-gmp_en.pdf

iii. 从第三国进口的研究性医药产品的批次放行

对于从第三国进口的研究用药产品，QP应确保该批产品的质量符合临床试验授权的条款（包括符合产品规格文件的条款），并且按照至少相当于欧洲经济区适用的GMP要求的质量标准生产。

在可能的情况下，现场审计应该由生产企业或独立的第三方审计人员进行。如果不可能，QP可以依靠远程审计，包括远程观察活动、采访人员和审查文件，酌情包括：

iv. 批次记录，包括过程中的测试报告和放行报告，

v. 设施、过程和方法的验证状态，

vi. 检查成品包装，进口后进行的任何分析或测试的结果（如相关），

vii. 稳定性报告，储存和运输条件的来源和验证，有关制造商的质量体系的审计报告等。

3. 质量变化

3.1. 对于拟用于治疗新冠患者的药品，是否可以放弃/调整质量要求？

在不影响ECMP提供的灵活性的前提下，对于在欧盟上市的医药产品，包括给新冠患者服用的医药产品，应遵守上市许可中预期的质量要求。

如果MAH在执行上市许可中预期的质量控制方面遇到困难，例如，为满足欧盟患者的需求而大幅提高生产能力，或与新冠疫情有关的其他情况，请与主管部门联系，并提出基于风险的适应性控制方案。这一请求应根据委员会条例（EC）No 1234/2008作为变更提交。

对上市许可中预期的质量要求的其他变化也应根据委员会条例（EC）No 1234/2008进行处理。

为了能够迅速评估这些变更申请，请申请人在电子邮件标题¹¹中的程序编号旁注明任何此类通信，主题为 “CONCERNS COVID-19”。

¹¹ 对于向EMA提交的电子申请，应在eSubmission Gateway XML交付文件用户界面中选择“是”到“与新冠相关的”标志，以指示新冠相关的申请。

4. 药物警戒活动

4.1. 对向EudraVigilance报告个案安全报告（ICSRs）是否有影响？

根据2001/83/EC号指令第107条，MAH应在得知事件发生后的15天内以电子方式向Eudravigilance数据库提交所有在欧盟和第三国发生的严重疑似不良反应。所有发生在欧盟的非严重疑似不良反应应在90天内提交。

这包括因在上市许可条款之外使用而产生的不良反应（标签外使用）。

在目前的疫情期间，与广泛使用用于治疗或预防引起流行病的病原体的医药产品有关的不良事件报告可能会增加。同时，在疫情期间，由于雇员的高缺勤率，工业领域的劳动力可能会减少。

这些特殊情况可能会迫使公司启动业务连续性计划并确定活动的优先次序。因此，如果MAHs由于与疫情有关的合理原因不能继续进行标准的报告工作，他们应该暂时--直到疫情得到解决--对报告义务进行如下优先排序：

- 提交与用于治疗或预防引起流行病的病原体的医药产品相关的严重ICSR；

- 提交其他严重的ICSR；

 - 提交与用于治疗或预防引起流行病的病原体的医药产品相关非严重ICSR；

- 提交其他非严重ICSR。

虽然在目前的特殊情况下，一些医疗卫生机构在遵守相关期限方面可能有可以理解的困难，但医疗卫生机构必须在第2001/83/EC号指令规定的15天内报告所有严重ICSR。如果医疗卫生机构利用优先权，他们应在药物警戒系统主文件中记录这种做法。对于源自同情性使用或指定患者使用的报告，上市许可持有人应继续遵循GVP模块VI第VI.C.1.2.2节中的指导。

4.2. [新]对药物警戒规定中的纠正和预防行动管理是否有影响？

根据欧盟委员会第520/2012号实施条例第11(1)(e)条，上市许可持有人(MAHs)应制定具体的质量体系程序和流程，以确保与国家主管部门和机构就纠正和预防措施进行有效沟通。

在疫情的情况下，MAHs可能会启动业务连续性计划并确定活动的优先次序。因此，如果医疗卫生机构由于与流行病有关的合理原因而无法继续对纠正和预防行动进行标准管理，他们应通过采用基于风险的方法，考虑到偏差对影响药物警戒系统、流程和部分流程的风险的相对重要性，暂时确定偏差的优先次序。在大流行期间，由于活动的优先次序，任何偏离流程和程序的情况，一旦发现，应及时记录，并限制时间，当情况允许时，应处理和关闭，同时考虑到积压的管理。

4.3. [新]在计划和进行药物警戒系统审计方面是否有任何灵活性？

根据欧盟委员会第520/2012号实施条例第13条第1款，MAH应定期对质量体系进行基于风险的审核，以确保质量体系符合第8、10、11和12条规定的质量体系要求并确定其有效性。

这些审核应由不直接参与或负责被审核事项或过程的个人进行。根据条例第13条第2款，必要时应采取纠正措施，包括对不足之处进行跟踪审计。每次审计和后续审计都应起草一份审计结果报告，并送交负责审计事项的管理层。

在现如今的疫情期间，MAHs可能需要启动业务连续性计划并确定活动的优先次序。这可能会对计划中的审计工作产生影响。在计划和进行审计时的任何调整都应以基于风险的方法为基础，所有的决定都要有明确的理由，并作为优先战略的一部分适当地记录下来。应优先考虑原因审计，计划中的审计应尽快进行，不得无故拖延。

在考虑推迟计划审计之前，可能需要在短期内考虑其他方法，如远程审计。 如果决定进行远程审计，医疗卫生机构应考虑这些审计将如何确保独立和客观地评价被审计方对药物警戒的履行情况。这通常包括访谈会议（如通过电话或视频会议）和文件审查的混合。仅仅利用问卷调查，而没有支持性的证据，将不被接受为审计¹²。应让合作伙伴了解基于风险的总体战略。在结果不确定的情况下，应尽快进行后续审计。¹²见良好药品警戒规范指南模块IV的页脚3。

4.4. [新] 鉴于在COVID-19大流行期间难以进行现场药物警戒检查，将采取哪些措施？

在COVID-19大流行期间，由于多种因素，包括与国家之间和国家内部旅行有关的困难和限制、进入设施的限制以及检查员和被检查者的额外健康风险，现场检查可能不可能。监管部门也可能需要优先考虑、减少或推迟某些活动，并采用基于风险的方法寻找其他监督方式。对于作为药物警戒检查计划的一部分，不能在现场进行的药物警戒检查，如果适当和可行，可以考虑采用远程检查。关于 "有理由 "检查的决定应由检查员和相关评估员（如适用）逐案考虑，以确定远程检查是否可行，以及它是否能达到所要求的检查目的。

远程检查应酌情遵循现有的药物警戒检查准则，但也应考虑到使用远程程序带来的限制。最根本的是要确保被检查者满足提供远程访问电子系统的技术要求，以及与检查员保持沟通并提供支持。在远程检查的启动阶段，被检查者应按照检查员的要求提供详细信息，以便检查小组进行可行性评估¹³

¹³ 参见相关信息:良好的药物警戒实践模块III -药物警戒检查 (参见GVP模块III.B.1.7节和在危机情况下MAH的远程检查和远程/虚拟药物警戒检查-需要考虑的要点

5.产品信息和标签

5.1. 标签和包装要求是否具有灵活性，以便于医药产品在欧盟内的流动？

有必要为医药产品在欧盟内部的流动提供便利，以便它们能够在最需要的成员国中得到。在目前的特殊情况下，应充分利用第2001/83/EC号指令中所预期的监管灵活性。根据第2001/83/EC号指令第63（3）条，成员国可以对某些标签和包装要求给予全部或部分豁免，以解决医药产品供应方面的严重问题。

因此在新冠疫情期间，如果该医药产品在成员国存在严重的供应问题，成员国可以接受在其领土上销售的产品的产品信息可能没有被翻译成相关的官方语言。

在这些特殊情况下，也可以接受在包装/标签中不出现国家特定的信息，或者与该产品销售的成员国授权的介绍不同。

在新冠疫情期间，CMDh已经同意对用于新冠患者的关键药品实行上述标签和包装的灵活性。¹⁴

¹⁴  当对某一药品是否是治疗新冠患者的关键药物产生疑问时，MAH可联系相关主管部门（应联系EMA获得集中上市许可）。

MAHs需要提前通知相关的国家主管部门，还应该提供一个网站的链接，在这个网站上可以获得相关官方语言的产品信息。关于具体的国家要求/程序的进一步指导将由CMDh来制定。

6. 临时GMP和GDP灵活性的补充

6.1. 简介

为了帮助医药产品的制造商和经销商应对疫情的后果，并确保医药产品的供应以应对增加的需求，已经做出了以下规定，允许一些特殊的GMP和GDP的灵活性。

如果欧洲经济区成员国的国家立法已经为这种特殊情况提供了法律工具，那么在应用部分拟议措施之前，需要启动这些国家工具。

我们鼓励成员国促进本协调指南的适当实施，以尽量减少公共卫生危机期间欧洲经济区重要药品的生产和供应中断。

同时，上市许可、生产和进口或批发分销许可的持有者需要考虑到国家立法和废除例外不能被取代。

同时使用多种监管/GMP灵活性的潜在影响应作为全面风险管理过程的一部分进行适当的评估。

6.2. 当新的生产线或重新利用的设施被用来确保治疗新冠患者的关键药物的持续供应时（如通过使用ECMP），是否可以：

i. 在进行有限的潜力鉴定后，将场地和/或设备投入使用？

是的，当认为有必要迁移或扩大生产以确保这些关键药品的持续供应时，有可能在进行有限的潜力鉴定后，将该场地和/或设备投入使用，条件是：

- 使用质量风险管理的正式应用来确定有限预期资格的必要范围和程度，以便进入下一级资格/验证。

- 根据需要采取额外的风险缓解措施，以验证可接受的持续性能并确保产品质量。

- 所有的决定都记录在药品质量系统（PQS）中，并由授权人员（包括合格人员）批准。

- 一旦新冠的限制被取消，就立即恢复正常的资格认证任务。

- 对照常规资格认证的期望值，对有限的潜在资格认证的结果以及使用场所/设备的经验进行审查，并制定一个方案来解决发现的任何差距。

ii. 对一个生产过程进行同步验证？ 

是的，对于治疗COVID-19患者的关键药品，如果供应延迟可能影响这些治疗，可以接受同时进行工艺验证，而不是预先进行验证。

根据附件15¹⁵中的规定使用同步验证方法应在药品质量系统（PQS）中记录，并由包括QP在内的授权人员批准。它还应得到质量风险管理原则的支持，采用适当的方法，如《GMP指南》¹⁷第三部分中的ICH Q9¹⁶所述。

¹⁵ https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/2015-10_annex15.pdf

¹⁶ ICH Q9专门提供了关于质量风险管理的原则和一些工具的指导，这些原则和工具可以在危机背景下实现更有效和一致的基于风险的决策。¹⁷https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisationechnical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use_en-3.pdf

在采用同时进行的工艺验证方法时，应该有足够的数据来支持一个结论，即任何特定批次的产品是统一的，并符合规定的验收标准。

在开始同时进行的工艺验证之前，所有相关的设备和测试方法都应得到适当的认证和验证。

对于无菌医药产品，保证无菌性的过程必须进行前验证。这将包括终端灭菌产品的任何灭菌过程、无菌加工中使用的设备的灭菌以及完成无菌生产药品的无菌工艺模拟。

药品的生产过程和质量控制要求必须反映上市许可所批准的细节。在不影响通过特殊变更管理程序（参见Q&A 2.1）提供的任何灵活性的情况下，对生产工艺本身或质量要求（参见Q&A 3.1）的任何变更必须通过委员会条例（EC）No 1234/2008的现有变更程序提前批准。

6.3. 是否有可能对某些预定的质量相关任务进行临时变更，以缓解资源稀缺，确保用于治疗感染新冠患者的关键药品的持续供应？

是的，在必要时，可以对质量体系的要素进行临时变更，以便将资源重新分配到关键药品的供应上，前提是这些变更不会对现场生产的医药产品的质量、疗效和安全产生不利影响。

这种临时变更应在药品质量系统（PQS）内透明地管理，并按照GMP指南第4章的规定进行记录。

应采用适当的方法进行质量风险管理，如ICH Q9中所述，以评估临时变更的影响。

应让合格人员了解任何计划中的变更，这些临时变更不能用于促进受不符合注册规格影响的批次的认证。

如果有适当的理由，临时变更可以适用于推迟某些常规操作，如：

- 维护、重新认证、重新验证、重新校对，

- 定期审查PQS文件，

- 对供应商进行现场重新审核，并由远程审核取代，

- 定期重新培训，

 - 推迟稳定性测试，如有正当理由，将资源集中于产品发布测试。

6.4. 可以采用哪些临时的小妙招来解决对治疗新冠患者至关重要的进口药品即将出现的市场短缺？

i. 推迟或放弃在第三国的测试？

为了更迅速地提供此类医药产品，QP可能有理由暂时推迟或在必要时放弃在第三国的测试，并在没有分析证书的情况下接收在欧盟检疫的产品。这应被记录为偏离正常程序的行为（偏差）。在合格人员决定对该批产品进行认证之前，应根据上市许可的要求，在欧洲经济区对该批产品进行全面测试。

ii. 推迟在欧洲经济区的某些测试？  

在某些情况下，由于新冠疫情的特殊情况，在合理的情况下，可能有必要在QP认证之前偏离在EEA进行进口测试的要求，以防止用于治疗新冠患者的关键药品立即出现短缺。如果存在紧迫的短缺，QP可以考虑根据在第三国进行的测试对特定批次的关键药品进行认证，如果已经确定：

a) 该产品被认为对治疗新冠患者至关重要，并且在EEA市场上供应短缺。供应短缺必须由有关市场的相关主管部门说明/确认；

b) 上市许可中规定的所有批次放行测试已在第三国现场进行，并且获得的结果符合成品规格；

c) 第三国的所有测试都是在经过欧洲经济区监督机构或MRA合作伙伴的GMP认证的设施中进行的；

d) 对第三国实验室的测试历史的审查显示结果与欧盟的测试结果一致；

e) 已在EEA中对上市许可中描述的每批所有原料药进行了鉴别测试;

f) 对于生物制品，在批量认证之前，继续在欧洲经济区进行专业分析，特别是疫苗灭活测试；

g) 在欧洲经济区完成全部进口测试之前对批量进行认证的决定已被记录为药品质量系统的偏差，并包括所有支持该决定的理由。

任何在上市许可中描述的被推迟的测试，应在认证后在欧盟进行。如果随后在欧洲经济区获得的已放行批次的任何测试结果被发现不符合规格，应立即通知相关监管机构。

任何推迟在欧洲经济区进行进口测试的决定应事先通知有关监督机构，以便该机构能够酌情采取监督行动。

6.5 考虑到新冠引起旅行、缺勤和其他限制，对负责人（RP）的工作有哪些调整的可能？

i. RP的远程工作

如果一个地区或国家政府当局实施了隔离措施，如对整个地区或整个国家实施居家的限制，导致取消或禁止旅行，那就允许RP远程工作，但仅限于限制的时间，条件是：

 - RP可以及时获得所有必要的信息，以确保批发分销商能够证明其符合国内生产总值的要求，并履行公共服务义务。

- 研究员应履行第2.2章欧盟GDP指南中规定的职责。

ii. 将一个RP的职责和责任委托给另一个RP？

如果分销商的规模、结构和活动的复杂程度相当，并经主管当局事先批准，可以接受批发分销商指定的一名RP暂时接管批发分销商指定的另一名RP的职责和责任：

- 同一集团/公司的另一（些）分支机构。

- 同一集团内的另一家公司。

当临时指定的角色时，RP应该亲自履行他的职责。在进行了风险评估以确定该人有资源和能力承担额外的责任后，书面的工作说明应确定这些责任和与该角色有关的决策权，并遵守GDP的原则和准则。

iii. 将一名RP的职责委托给不是RP的人

在必要的时候，可以接受一名RP将职责委托给批发经销商根据GDP指南第2.3段指定的受过适当培训的人员。但是，正确履行职责的责任仍由项目RP承担。

iv.  在短时间内更换RP

人们认识到，在特殊情况下，如隔离措施、旅行限制或因病长期缺勤，可能有必要在短时间内更换RP。应事先征得国家主管当局的同意，由在国内生产总值方面具有适当能力、经验、知识和培训的雇员或第三方RP取代指定RP。

如果在新冠危机的时间框架内新指定的RP不符合有关成员国立法规定的所有资格和条件，该RP至少应具有适当的能力和经验以及GDP方面的知识和培训，以履行所有委托的职责。

有必要事先通知监督机构。

在所有情况下，RP应该对新公司的质量管理系统有适当的了解。

要强调的是，RP的义务/责任仍然没有改变。

6.6. 是否可以使用新的设备或新授权的场地来储存和分发医药产品，但其潜在的资格有限？

是的，当需要重新安置药品以满足新冠疫情期间的需求时，可以使用新的设备或重新使用的设备，并对其进行有限的前验证，以使其尽快投入使用。

如果对用于储存和分发药品的场所和设备的前验证有限，那么应该通过采用足够的持续监测来弥补，从而证明药品是在规定的条件下储存和运输的。应采用欧盟GDP指南第1.5章规定的质量风险管理原则来确定所需的持续监测程度，并且该方法应得到RP的批准。

应特别注意用于储存和分销具有特殊处理指令或储存条件的产品的设备和场所。

在使用任何新的场所进行批发活动之前，应征求国家主管部门的同意。在此之后，应毫不拖延地完成全面的鉴定和验证。

6.7. 在新冠的背景下，我是否可以进行有计划的偏差（偏离正常做法）（临时变更控制）？

是的，如果在质量体系内有记录，经研究人员批准，并按照欧盟GDP指南第1.5章规定的质量风险管理程序逐案评估，可以采用如下的临时变通：

i. 文件

在疫情期间，执行例行标准作业程序(SOP)审查的时间范围可以延长。

ii. 审计和内部审计

在无法对合同接受方进行现场审计的情况下，RP也可以依靠纸质审计，并考虑到第三方进行的检查或审计结果。

远程审计应确保订约方是合适的，不会对批发分销过程产生负面影响。

在必要时，在质量风险管理下，可以调整内部审计（自我检查）时间表，以便在疫情危机期间腾出人员执行被认为关键的任务。

然而，每一种情况都应该在基于风险的方法上进行评估、记录和许可。

iii. 不合格品和CAPA管理

在为确定偏差或不符合项的影响而进行的风险评估获得批准后，为解决被确定为对产品质量或批发活动具有低风险的偏差，可以推迟执行CAPAs。对归类为 “轻微”的事件的调查也可以推迟，条件是对推迟进行跟踪，并在疫情限制取消后恢复。

与CAPA实施有关的变更管理文件的发布可以推迟，以促进更快、更灵活的变更管理过程，然而，应记录变更的批准情况。尚待处理的变更管理文件应追溯性地完成。

iv. 培训

公司的培训计划可以在有经验的人员的常规再培训方面进行调整，以反映疫情危机期间的优先需求。

应该对新的和最近雇用的人员进行培训，并应特别强调目前任何非典型的工作条件。

在确定培训需求的适当优先次序时，应采用质量风险管理的原则，以确保人员有能力履行分配给他们的职责。

B. 其他信息

委员会（https://ec.europa.eu/health/human-use_en）和欧洲药品管理局（https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-healththreats/coronavirus-disease-covid-19）的网站提供了更多信息。 对于在分散或互认程序中许可的产品，将通过协调小组的网站提供额外信息。这些网页将在必要时更新进一步的信息。

欧洲委员会                         欧洲药品管理局药品机构负责人

卫生和食品安全总局