欧盟GMP附录1的实施建议
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2022-09-21 09:49 作者:   王胜怿
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在过去几年中，发布了很多关于欧盟附录1的修订版草稿版，行业内也有无数专家进行评估和解读。如今，最终版本现已发布，现在是进入实际行动的时候了。解读理解附录1的变化更像是对“乔哈里视窗”Johari Window的探索。乔哈里视窗揭示的概念，并已被许多行业采用，用于分析数据时识别我们已知和未知的盲点。如果附录1的首要意图是向世界提供安全有效的药物，那么了解如何与附录保持一致并制定一个框架以尽量减少不确定性，将缩短我们符合要求的时间。在“乔哈里视窗”的框架内，有四类信息：

  • 开放之窗（Open Window）：自己知道，他人也知道。known knowns

  • 盲点之窗（Blind Window）：自己不知道，他人却知道。known unknowns

  • 隐蔽之窗（Hidden Window）：自己知道，他人不知道。unknown knowns

  • 未知之窗（Dark Window）：自己不知道，他人也不知道。unknown unknowns 



上图说明了将遇到的信息类型与该知识如何推动我们实现法规遵从性之间的关系。
此文章的附录1实施路线图将使用乔哈里视窗作为发现信息的指南，以在解决法规遵从性挑战的同时，增加对产品的知识和理解。下图概述了路线图基础要点。


识别新的和不同的地方：发现未知

步骤1：了解附录1
在制定策略去评估附录1修订版对贵组织影响时，其第一步是确保对附录的更改得到充分理解，并为未知的问题提供线索。修订后的附录1中存在的关键差异之一是与质量风险管理（QRM）的引入有关。在附录1的先前版本中，对质量风险管理的引用是有限的。现在，风险管理和风险原则的需求被视为基础性的和完全嵌入的。QRM原则为识别、科学评估和控制产品质量的潜在风险提供了一种积极的方法。风险管理的执行和风险原则的应用有多种形式，包括基于科学和证据的风险评估和多层面决策方法，以及对不确定性的承认和探索。就污染控制策略（CCS）而言，QRM的必要性最为显著。污染控制策略旨在成为一份单一文件，作为所有关键控制点的参考点，并证明如何科学地建立、维持和保持控制状态。CCS旨在与风险评估中包含的知识体系联系起来，这些知识体系有助于实施过程控制，以保护产品质量和患者安全。
第2步：回顾自己的质量管理体系（QMS）
在充分了解附录1的变化以及对贵公司流程的适用性之后，现在是时候审查质量管理体系，以确保其具有支持附录1更新的适当成熟度。由于显著依赖于QRM和知识管理（KM）来输入污染控制策略，因此了解质量风险管理计划的当前成熟度非常重要。虽然风险管理的使用已通过指导文件（如ISO 310004和ICH Q9.5）得到了很好的确立，但与风险管理相关的成熟度水平在整个行业中各不相同。由于CCS反映所需的风险管理和知识管理活动的强度，每个组织都需要了解建立和维护风险评估的框架。除了支持QRM和KM计划所需的稳健性外，还包括与人员和培训相关的框架。确保项目拥有适当级别的管理支持和人员来领导风险评估，当然这只是其中的一个重要因素，还应考虑的因素包括确定谁将拥有风险评估，谁将负责缓解风险，并保持风险评估的更新和反映当前状态。
对QMS深入理解是现场培训的基本要素。CCS所需的风险管理活动将要求现场拥有一批具有深入了解风险原则知识、应用各种风险管理工具经验以及领导复杂风险活动所需技能的人员。

评估当前状态：记录盲区 known unknowns

步骤3：建立CCS方针和/或团队
CCS的创建需要组织多方面的投入，并不限于现场微生物领域团队。相反，为了确保成功的合作，应确定CCS方针，应是多学科的参与评估，并包括现场管理。CCS将是每个功能区之间的中央枢纽，为污染控制策略提供输入并协调工作。
CCS的性质复杂而广泛。然而，经过仔细的协调，该文件的实用性将成为该组织能够提供一个结构良好的控制状态的说明。CCS中将包括几个基本风险评估，涉及工艺、环境和关键公用设施风险评估以及无菌工艺控制风险评估。必须仔细考虑所采用的风险策略和这些风险评估的范围，以确保将内容重叠降至最低。团队必须遵守规定的范围，并确保规定的风险问题得到充分解决。在范围和战略方面继续执行任务将提高若干效率，包括减少更新/审查和维护的风险评估，尽量减少记录/重复数据的地方，以确保一致性，最大限度地提高专门领域专家的贡献，以及减轻文件管理系统的负担。
步骤4：进行附录1差距评估
定义附录1先前版本和新修订版本之间的差异将为差距识别和分析提供一种结构化方法。差距分析工具应探索微观层面（即逐行）和宏观层面（即大局）的附录要求。逐行评估将确保充分理解语言的变化，并确保对需求的解释一致，而宏观评估将提供需求的整体视图。全面理解将使组织能够思考附录1中的每个要素是如何结合起来说明无菌生产产品的整个生命周期的。
步骤5：确定差距弥补的优先级方案
为了确保识别出的差距具有适当的特征，请考虑采用基于风险的方法来确定差距的严重性。要考虑的风险领域包括产品质量、患者安全和合规性，作为所确定差距的相对风险的函数。考虑这些影响维度将使组织能够确定优先顺序和差距弥补计划。在制定优先级清单时，应考虑短期和长期弥补措施。例如，如果确定了一个设施差距“缺口”，该缺口将在两年内通过自动化得到缓解，则必须考虑如何在过渡期间解决该缺口。
步骤6：创建CCS并与利益相关者交流差距评估结果
一旦发现并充分理解差距，差距评估结果应与所有利益相关者共享，包括现场管理人员。应进一步调查发现的差距，并制定计划来弥补差距。无论怎样，到了这个阶段就可以开始概述CCS文件的范围。编写文件时需要记住的一点是，CCS文件应作为监管机构、审计人员和内部利益相关者的“路线图”。因此，CCS不应是质量体系另一个领域中已经包含的信息的重复。相反，鼓励对CCS要素进行总结，并参考其他文件中的大部分细节。CCS应包括但不限于工厂和工艺设计、设备、人员、公用设施、原材料控制、产品容器密闭性、供应商和外包活动管理、工艺和灭菌验证、清洁和消毒、监控系统、CAPA（纠正措施和预防措施）和持续改进实践。这些CCS要素中的每一个都应描述实施了哪些控制和实践，以及建立的每个控制的合理性。

集体讨论解决方案：调查并缩小知识差距

步骤7：建立CAPA
稳健的CAPA计划是所有制药运营的要求，更不用说附录1了。对于确定的每个差距，应制定CAPA，以确保完全消除确定的差距，以满足附录中要求的意图。团队必须考虑与变更运营策略和/或设施/工程控制相关的风险，而不仅仅是利益。团队应注意短期修复和长期解决方案，如果是短期方法，则应明确CAPA的意图。这在较旧的设施中尤其重要，因为可能需要大规模的资本改良来满足附录的期望。
步骤8：实施CAPA
虽然为发现了的差距制定并记录行动计划可能会在短期内“安抚”审计员，但这只是补救的第一步。要使变更产生影响，必须实施变更。及时完成确认或验证活动、创建新的标准操作规程以及培训工厂操作员对于确保符合附录的要求至关重要。企业将需要全面评估其内部资源实施CAPA的能力，并应在必要时考虑外包支持。
步骤9：衡量CAPA的有效性；寻找意外后果
在实施新的变更后，尤其是旨在遵守新监管要求的变更，必须根据预期结果衡量变更的有效性。意外后果通常是显著变化的副作用。团队应注意这一点，并积极寻求这一信息，以推动CCS的持续改进，以及组织的运营效率。
第10步：保持CCS存续
收集、分析和使用监测数据，以在生命周期方法中维护和/或修改CCS。
数据只有在进行分析时才有用。收集的监测数据将是评估现场CCS有效性的最重要工具之一。应对污染控制策略中的关键控制点进行监测，以告知CCS自身的维护。CCS的核心要素是基于监控控制策略要素输出的持续改进。CCS是一份活的文件，应定期评估其设计、控制和有效性。这一做法不仅会确定提高产品安全和质量的领域，而且监管机构还希望定期审查CCS，并提供证明其充分性的支持数据，并在必要时采取行动。

结论

附录1的修订揭示了对风险管理的重新重视和对污染控制的积极反应。合规之旅应包括一个强有力的战略计划，该计划将质量体系作为促成因素，并基于风险进行决策，以确定所收集知识的优先级。目标是打开乔哈里视窗，以确保随着时间的推移，自己未知的未知事物的数量最小化，而让自己已知的事物的数量增加。

作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2022年9月20日