容器密封的完整性对保持冻干产品的无菌性和稳定性起着重要作用。Lighthouse 公司曾做过案例研究，也在PDA做过相关分享（PPT可以在网络上找到），例如其帮助一家CMO企业做了关于几批商业冻干产品的西林瓶容器密封完整性检测，西林瓶在200毫巴的氮气下进行压塞，用设备进行100%检查西林瓶顶空氧气水平，判断密封性。在30000个西林瓶批次中，约有3%的西林瓶的顶空氧气水平高于规定的9%氧气拒收水平。

相比水针产品而言，认为冻干产品的密封完整性更难被保证，即使整个工艺过程都得到验证，在实际过程中实现“zero leak”的批生产依然是很具有挑战的。 

抛开包材本身缺陷和密封面公差等硬件因素不谈，从生产工艺角度，冻干产品存在几个导致CCI不合格的风险点：

-  冻干机在压塞步骤时，可能会出现板层粘塞现象。

粘塞现象的产生，可能由某种原因或多种原因组合而引起，比如瓶子规格、胶塞上表面的图纹设计和硅化程度、压塞时板层的温度、压塞力、压塞时间等可变因素，导致引起不同程度的粘塞现象。

-  包材部件不匹配

冻干过程完成后，在进行轧盖密封步骤之前，可能会由于包材匹配度不好，出现胶塞弹出（pop-up）现象。当然跳塞程度可能会有所不同，然而，任何塞子的移动都可能带来完整性受损的风险。

-  冻干产品外观缺陷 

在产品冻干后可能会出现一些外观缺陷，比如当冻干产品附着在胶塞附近，有案例研究文章通过染料侵入试验方法对有此缺陷的产品进行CCI评估，该试验表明，在10个检测CCI的西林瓶中，有1个样品的CCI受损，说外观缺陷在一定概率上存在损害产品密封完整的可能性。

虽然研究文章* 也指出这种外观缺陷不会影响产品质量属性，例如对单抗产品的蛋白质浓度、冻干后残余水分和其他蛋白质质量属性。

然而，良好的容器密封完整性，对维持关键的顶空气体条件也是必要的，这对保持整个货架期的稳定性是至关重要的。何况对于无菌产品，到达患者的最终药品应是无菌的，在无菌保证方案中，CCI是一个关键因素，不应被妥协。