冻干规模放大的案例与经验
生产管理厂房、设施、设备
2022-09-19 17:00 作者:   王胜怿
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简述

冻干是最昂贵的制药单元操作之一，冷冻干燥周期过于保守，会导致处理时间过长，增加了生产成本。另外，长时间的冻干周期增加了对设备稳定性的依靠，设备故障的影响和风险也会增加。因此优化冷冻干燥周期的目标是，在不会对产品质量产生不利影响的前提下，尽量缩短干燥时间。实验室和生产型冻干装置之间的完全可扩展性，可为开发或优化冷冻干燥周期参数带来便捷，从而显著节约成本。
 
例如，在意大利费伦蒂诺的Patheon工厂的药品开发服务（PDS）部门的冻干试验装置和位于该工厂的良好生产规范（GMP）区域的LyoMax型号工业型冻干设备之间的可扩展性是通过以下步骤建立的，以实现最高效率：
 

  • 冻干机技术指标的比较

  • 在中试规模和生产规模所进行的冻干周期的下载数据比较

  • 无负载板层温度分布

  • 冻干满负载下的板层温度分布

  • 升华率试验

  • 与冻干性能相关的关键质量属性比较

 
可扩展性scalability的关键
 
实验室和生产型设备的性能必须在板层和冷阱最低温度、板层和冷阱冷却时间、最终真空、真空泵抽空能力和板层温度均匀性方面非常接近。根据Patheon的经验，冷阱盘管的表面积、板层面积以及实验室和生产型冻干机的冷阱开口（译者认为是指主阀）的大小，对获得可接受的可扩展性有着密切的相关性。
 
对于实验室和生产规模的冻干机，重要的是确定冷阱盘管表面积与板层表面积之比，以及板层表面积与通向冷阱的开口（同上，理解为主阀）尺寸之比。尽管冻干机的板层装载容量范围很大，但这些比率对于我们所有的冻干设备都非常相似。这些比率的接近程度表明，冷阱开口在一次干燥期间处理冰蒸气的能力相似。
 
进行空载板层温度分布，以验证板层上的温度均匀性。使用温度探头插入在铜块内置于每块板层的四个角落和中间位置。温度分布如图1所示。


然后对装载安慰剂溶液的西林瓶的带载冻干机重复温度分布检测（如图2）


 
使用相同的摆放位置，即每张板层四个角落的西林瓶和一个中心位置西林瓶组成。被测量的角落放置的西林瓶尽可能靠近冻干机板层的角落，即放置在外侧一排的西林瓶内。
 
将热电偶连接到板层1和板层2上每个角落托盘的边缘，以测量板层上方约1cm处的空气温度（图3）。在门和箱壁的内表面上部也放置了热电偶，以记录表面温度。


在观察过程中，托盘上的西林瓶位置保持不变，从而可以尽可能确定因冻干产品外型不合格而被剃废的西林瓶与所在板层位置的对应关系。
 
为了研究热辐射的影响，还测量了板层上方的空气温度。板层到西林瓶底部的热量传递是热传导带来的，而热辐射负责从冻干机箱壁和门对产品的热量传递。热辐射在实验室机型中更为明显，导致所谓的“边缘效应”，即放置在板层边缘的西林瓶比板层中心位置的西林瓶干燥更快。
  
通过引入惰性气体，如氮气，可以改善传热均匀性。气体分子有助于容器的升温和通过容器的热传导，从而增加应用于产品的热量。
 
传热系数通过使用与生产型和实验室型相同的冻干参数进行西林瓶升华试验来测量（图4）。由于不存在产品传质阻力，冷冻水显示出最大升华速率。


 
在这些试验中，ISO 10R西林瓶装满5毫升注射用水（WFI），装入冻干机，并在-30°C下冷冻。然后在抽真空100μbar并将板层温度提高到10°C后开始升华。3小时后，过程中断，剩余的冰解冻。
 
在装入冻干机之前对选定的西林瓶进行称重，在干燥步骤结束时，将小瓶完全塞住并称重。计算升华过程中损失的水量，并在每个冻干机的等效位置之间进行比较（图5和图6）。升华速度越快，传热越高。



在实验室装置中获得的冷冻水的重量损失是生产型冻干机中的87%到105%之间，说明在升华性能方面显示出可接受的可比性。
 
冻干周期性能表现
 
比较了在中试型和GMP生产型冻干机中进行的冻干周期的下载数据。计算每个步骤与温度设定点的平均偏差和平均真空值，以及与温度及真空设定点的最小和最大偏差。

还完成了与中试规模和大规模生产的产品的冻干工艺相关的几个关键质量属性的比较，包括冻干产品和复原溶液的外观、pH值、复溶时间、残余水分、HPLC含量和相关物质。
 
分析数据在中试规模和GMP规模上都具有可比性。两个不同规模冻干机条件下，残余水分的结果表明整个冻干箱内的冻干过程是均匀的。GMP型设备的水分曲线图如图7所示。


分析和相关物质的结果表明，冻干箱内的冻干过程也是均匀的，并且任何冻干机规模和冻干机中的任何位置对产品都没有不利影响。冻干产品似乎具有相似的复溶时间和残余水分含量。
 
结论

上述结果建立了信心，将PDS部门试验室型设备测试的参数应用在Patheon的Ferentino工厂GMP区域的LyoMax型号生产型冻干机中进行冻干，是可以生产出达到预定义规格和质量属性的产品。通过对实验室批次和GMP生产批次的冷冻干燥过程中收集的数据进行比较，表明冻干机的性能在可接受的控制范围内。