本文为原创整理文章，主要针对非基因编辑的细胞治疗产品的相关监管要求作一整理，参考相关法规、文献。尤其整理了对非注册临床数据用于新药注册的考虑要点。如有不当之处，欢迎批评指正。

一 免疫细胞治疗产品研究的监管要求与考虑要点

1.1  药学研究

1.1.1  主要依据法规/文件

1.1.2  考虑要点

1.1.2.1  一般原则

临床用样品的生产全过程应当符合《药品生产质量管理规范》的基本原则和相关要求，特别关注人员、厂房与设备、原材料控制、环境与设施等。

1.1.2.2  生产用材料

（1）供者细胞来源应符合国家相关的法律法规和伦理的要求。供者细胞的采集建议优先使用血液成分单采技术进行，细胞筛查应参照医疗管理的相关规定，同种异体供者至少应符合献血者的标准，筛查供者是否存在 HIV 、HBV 、 HCV、HTLV、EBV 、梅毒螺旋体等感染，也可根据供体健康/疾病史或区域流行病区生活逗留的具体情况适时增加相应的筛查项目，并建立验收的标准和程序。 供者细胞的采集、运输、接收、体外操作等一系列过程应当建立溯源系统和质控体系并定期回顾其适用性，及时优化相应的控制。

（2）应尽量采用已经获得批准用于人体的或符合药典标准的原材料。生物来源的原材料，应进行全面的外源因子检测，并应考虑到技术发展对新型外源因子的认知。自体使用产品应严格防止可能存在的外源因子传播的风险。若需要使用非临床级材料作为关键材料，应尽量使用质量标准级别高的产品，并确保其安全性和适用性，其中与细胞直接接触的材料的生产过程原则上应符合 GMP 的 相关要求。

（3）宜优选经批准可用于人体的辅料，否则需要开展全面的研究与评估。 对于新型的辅料应开展适当的非临床安全性研究。

（4）细胞生产过程中，需确认是否含有人源/动物源性成分，并进行风险评 估。应尽量避免使用任何来源的血清，包括人血清。如确需使用血清，应符合总局关于《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）相关规定及解读文件 的要求。鼓励申请人积极探索更加安全、成分更加明确的血清替代物用于后续的产品生产。

1.1.2.3  生产工艺与过程控制

（1）细胞治疗产品给研发和生产带来的挑战，包括但不限于：①细胞治疗 产品无法耐受病毒灭活工艺的操作处置，也无法进行终端灭菌或除菌过滤。与疫苗类似，需要通过过滤以外的方式如无菌工艺提供无菌保证。从无菌体系改为封闭生产体系可以提高微粒控制。使用屏障系统同样可以减少产品中的环境和操作人员相关的微粒，需要额外的微粒减少策略，以达到预期水平的产品。②细胞治疗产品缺少稳定的工艺中间体 ,  没有“原料药”停止待检点（hold point）或质量控制放行。细胞扩增、清洗、配方和灌装操作需要在一个生产设备中同时进行， 灌装、检查过程时间有限。在下游，灌装或低温保存过程中设备故障通常会导致 批量丢弃。缺乏稳定的工艺，中间体会使开发/DOE 实验变得复杂，每次 DS/DP 的起始原料都必须准备好。③细胞治疗的制造过程主要/完全使用一次性设备， 需要评估可浸出/可提取物的风险，可浸出物可能会影响细胞扩增，也可能影响最终产品的有效性。④细胞（活性成分）是非常大的颗粒，在加工过程中对潜在的剪切损伤非常敏感。包括混合/处方步骤、灌装过程、临床药品递送过程。

（2）研究者应进行工艺的研究与验证，证明工艺的可行性和稳健性。生产 工艺的设计应避免细胞发生非预期的或异常的变化，并满足去除相关杂质的要求。

（3）合适的生产规模应满足产品质量的要求，以及临床前研究和临床试验对每批免疫细胞产品数量的要求。自体细胞的生产规模应结合细胞特点和治疗方案，合理确定，通常应保证患者接受至少一次的治疗剂量。同种异体的生产规模 可适当扩大，保证患者接受多次或多名患者的治疗剂量。建议在保证细胞产品质 量的基础上适当扩大生产规模，以满足药物评价和临床试验的需求，并有利于减少产品的批次间差异。

（4）生产过程控制尤为重要，应在适当的生产环节，设立生产过程控制的 检测项目和验收标准，以确保产品生产过程得到监控，并且保证不同批次间质量 控制的一致性。建议尽量采用连续的制备工艺，如果生产过程中有不连续生产的情况时，应对细胞的保存条件和时长进行研究与验证。建议尽量采用封闭的或半封闭的制备工艺，以减少污染和交叉污染的风险。

（5）确保生产全过程（包括从组织/细胞采集过程、生产、运输到临床应用 整个过程）的可追溯性。

1.1.2.4  质量研究与质量控制

（1）质量研究的样品应是来自有代表性的生产批次或合适生产阶段的细胞， 如初始分离的细胞、生产过程中细胞、培养结束收获的细胞或成品等，应全面研 究各项细胞特性，并确定关键质量属性。

（2）质量研究应涵盖细胞特性分析、功能性分析、纯度分析和安全性分析等方面，并且根据产品的自身特性可再增加其他相关的研究项目。

（3）需建立细胞治疗产品的质量控制策略。建议采用中间样品的质量检验和终产品放行检验相结合的机制。中间样品可以是生产过程中适宜和关键的控制节点，需要考虑预留检测完成需要的对接时间，方便取样留存，抽取样本量后不影响后续处理等限制因素。产品放行检测的项目和标准可以参考已上市品种，但是考虑到不同产品的原材料情况、生产工艺情况、过程控制和检测方法及方法的操作控制等方面的差异，还需申请人结合自身产品的实际情况制订符合产品特点的控制项目和标准。放行检验用方法应经过研究与验证。

（4）质量控制一般应考虑鉴别、生物学效力、纯度、杂质、转基因拷贝数 （如适用）、细胞数量（活细胞数、功能细胞数等）和一般检测（如 pH 、渗透 压、无菌、支原体、内毒素、外观、除细胞之外的其他外源性异物等）等。检测方法应经过充分验证。同时需要关注的是，在未能充分验证新型方法可以完全替 代药典传统检测方法时，建议在使用新型检测方法进行放行检测的同时，采用药 典传统方法进行平行检测，并在临床试验期间收集不同检测方法的数据，开展完 整的方法学研究与验证，在后续申报中提供研究数据。另外，在平行使用新型检 测方法和药典传统方法的同时，申请人应针对两种方法检测结果不一致，细胞药 物又必须尽快用于人体的特殊情况，提前制定应急补救措施。

（5）建议尽量在产品临床应用前完成全部放行检验，当有些放行检验结果 可能后置时，应对可能出现的非预期检验结果制订处置方案。

1.1.2.5  稳定性研究

（1）稳定性研究的基本原则可参照一般生物制品稳定性研究的要求，并根 据产品自身的特点、临床用药的需求，以及保存、包装和运输的情况设计合理的 研究方案。

（2）应采用具有代表性的细胞样本和存储条件开展研究，采集的起始细胞、 生产过程中间样品、细胞成品、临床使用过程中样品等，研究用样品的细胞密度 和体积范围应可代表实际生产和使用条件。

（3）需要特别关注细胞治疗产品的运输稳定性研究和使用过程中的稳定性 研究等，应开展研究证明在拟定的存储条件下，细胞治疗产品的质量不会受到运 输、使用中或其他外界条件的影响。

1.1.2.6  容器和密闭系统

（1） 申请临床试验阶段，建议提供容器和包材的来源、质量标准、生物安全性研究数据等基本信息。

（2）应对细胞治疗产品生产过程中的样品和/或成品保存用的包装容器和密闭系统进行安全性评估和相容性研究，以说明其使用的合理性，例如密封性研究、 冷冻储存适应性研究等。

（3） 申请临床试验阶段，建议申请人在申报临床试验前完成初步的产品与包装容器（可采用小规格同材质包装）的相容性评估 ,  确保临床使用的安全性。 特别应关注细胞、辅料成分（如DMSO）与容器的相容性及存在的安全性风险。 在保证临床试验用样品安全性的前提下,  供应商对包装材料进行的基本性能测试和生物评估，以及符合临床试验需要的初步稳定性研究结果可作为评估包材相 容性的参考依据。

（4）对于运输用的次级包装容器（非直接接触细胞）或材料也应经过验证， 如对其遮光性、密封性和抗击机械压力等方面进行研究和验证。

1.2  非临床研究

1.2.1  主要依据法规/文件

1.2.2  考虑要点

1.2.2.1  一般原则

（1）药物非临床安全性试验需要在经过国家认证的 GLP 机构进行。

（2）非临床研究评价试验应尽可能使用拟用于临床试验的细胞治疗产品。 用于进行非临床试验的受试物，其生产工艺及质量控制应与拟用于临床试验的受试物一致（如果不一致应给予说明，并评估其对预测人体反应的影响）。

（3）应选择合适种属的动物进行试验，所选动物对细胞治疗产品的生物反 应与预期人体反应接近或相似。建议通过体外研究（如功能分析、免疫表型分型、 形态学评价）和体内预试验，以确定所选动物种属与产品具有生物学相关性。考虑到细胞治疗产品的特性，也可考虑采用疾病动物模型进行非临床研究，同时考 察相关的安全性终点，以评价产品的潜在毒性。需注意，如果计划有安全性终点评价，如从采用疾病模型的药效学研究中获得毒性数据，建议这部分研究指标遵 从 GLP 规范。

（4）给药方式应能最大程度模拟临床拟用给药方式。如果在动物试验中无法模拟临床给药方式，临床前研究中需明确替代的给药方式/方法，并阐明其科学性和合理性。

（5）细胞治疗产品在给药前可能还需经过一系列操作步骤，在完成操作后 需对受试物进行质量检测，检测指标包括细胞形态、总活细胞数、细胞存活率、 颜色、除细胞之外的其他外源性异物等。

（6）如果已有的人体数据在经过科学地评估后，可以提示细胞治疗产品的 有效性与安全性，可以保证临床受试者安全性，则非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。

1.2.2.2  药效学研究

（1）药效学研究应采用可靠的方法验证细胞治疗产品的基本治疗机理，确定生物学效应标志物。

（2）试验设计应考虑细胞治疗产品的作用机制、疾病周期长短以及给药方式等因素，结合细胞治疗产品的特性和存活时间。

（3）建议采用相关的体外和体内模型完成细胞治疗产品的药效学研究。

1.2.2.3  药代动力学研究

（1）药代动力学研究要关注目标细胞在体内的增殖、生物分子的表达和/ 或分泌，以及与宿主组织的相互作用。

（2）相互作用还包括细胞治疗产品的非细胞成分（辅料成分）及分泌的生 物活性分子引起的相关组织反应。

1.2.2.4  安全性研究评价

（1）细胞治疗产品的安全性研究评价应遵从《药物非临床试验质量管理规范》  （GLP）。

（2）考虑到细胞治疗产品中具体细胞种类的不同、各细胞群/亚群分型的分化状态、生产过程对细胞的影响、基因修饰细胞中转导基因的表达（如各种生长 因子）、细胞治疗产品诱导或增强宿主体内形成肿瘤的潜能、 目标人群等因素， 需要评价细胞治疗产品引起宿主细胞或细胞治疗产品本身发生肿瘤的风险。传统 的致癌性试验可能不适应于细胞治疗产品，但目前对致瘤性评价的动物模型及其预测价值尚未达成科学共识。在《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》 中采用致瘤性/致癌性描述此项研究，以与其他非细胞产品安全性试验项目名称保持一致。

1.3  临床研究

1.3.1  主要依据法规/文件

1.3.2  考虑要点

1.3.2.1  一般原则

当细胞治疗产品进入临床试验阶段时，应遵循《药物临床试验质量管理规范》 （GCP）的要求。

1.3.2.2  临床研究分期设计

由于细胞治疗产品的特殊性，传统的 Ⅰ 、 Ⅱ 、Ⅲ期临床研究分期设计不能完全适用于细胞治疗产品开展临床研究。申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证 性临床试验阶段两部分。早期临床试验阶段的研究内容原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。建议在早期临床 试验阶段尽可能获得较为充分的研究证据以支持后续确证性临床试验，必要时鼓 励与药品审评机构沟通交流，以确保确证性临床试验方案设计的合理性，有利于研究结果的研判和拟申报产品的注册上市。

1.3.2.3  受试者的选择

由于细胞治疗产品的风险不确定性和给药方式复杂性，早期临床试验应充分考虑患者疾病的严重程度和疾病的不同阶段以及现有治疗手段，选择不能从现有治疗手段中获益的受试者，并减少受试者可能承担的风险。免疫细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中进行。

1.3.2.4  临床药效学评价指标的选择

细胞治疗产品的复杂性和特殊性常使该类产品在非临床研究和临床研究之间存在较大的种群和个体差异，非临床研究阶段甚至可能没有合适的体内外疾病 模型进行药效学评价，因此在早期临床试验阶段初步评估产品有效性是十分必要的。评价指标的选择应根据细胞治疗产品的特点和作用机制，选择经过验证的、 可能提示潜在有效性的短期效应或长期结局，有利于后续确证性研究的开展甚至 简化。

1.3.2.5  药代动力学研究设计

传统的药代动力学研究方法并不适合人的细胞治疗产品的药代动力学研究， 因此在现有技术条件下，应尽可能开展细胞治疗产品体内过程研究，包括细胞的活力、增殖与分化能力、体内的分布/迁移和相关的生物学功能。

1.3.2.6  剂量探索

早期临床试验的初始剂量设置可参考既往临床使用经验，首次人体试验应采用单次给药方式。在保证受试者安全的基础上，尽量减少受试者在无效剂量中的暴露。给药剂量增幅的设定应该综合考虑临床前数据中与剂量变化有关的风险和 活性以及现有的任何临床数据，可选择《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则 （试行）》中提到的半对数递增方法也可自主选择设定。应设定足够的给药间隔和随访时间，以观察急性和亚急性不良事件。

1.3.2.7  安全性研究

由于现阶段大多数细胞治疗产品的作用机制尚不完全清晰，因此细胞治疗产品的安全性监测应贯穿于产品研发全过程。

基于风险考虑，应在首例受试者安全性尽可能充分暴露后再逐例入组其他受 试者。安全性监测的指标应根据产品特点、作用机制、研究人群、非临床研究结 果和任何相关的临床经验进行选择，并着重对产品的特定预期安全性风险进行评估和监测。对于预期具有长期活性的产品，应对患者进行随访以确定治疗产品的长期有效性及充分暴露产品相关的安全性问题。随访持续时间应能提供初步的有 效性证据和该产品的活性持续时间，并应考虑该产品是否引起迟发型安全性问题 等因素。由于部分细胞治疗产品的高风险性，为了更好的保护受试者，建议选择具有相应的风险防控能力和经验的研究者和临床研究机构，并对参与临床试验的相关工作人员进行系统培训。

二 免疫细胞治疗产品临床研究的申请路径

2.1  主要法规依据 

我国目前对细胞治疗产品临床研究采用备案和注册双轨制，如下表所示。

2.2  以科学探索为目标的临床研究

对于以科学探索为目标的临床研究，缺乏相关法律法规。目前可供参考的是卫健委于 2019 年发布的《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》 和《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》。文件中指出，开展体细胞治疗临床研究和转化应用的医疗机构应当进行备案，在取得安全性、有效性等证据的基础上，可以进行转化应用备案，在该医疗机构将体细 胞临床研究项目转入转化应用。国家卫健委负责体细胞治疗临床研究和转化应用的管理工作，对备案医疗机构进行监督检查。临床研究由医疗机构承担主体责任， 由医疗机构内部的学术委员会和伦理委员会审批。其中，干细胞治疗有些特殊， 其临床研究仍然按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》规定执行，即干细胞临床研究的管理工作和监督检查由卫生和药品监管部门共同负责。

各类文件对医疗机构均提出了较高的要求，如医疗机构必须为三级甲等医疗 机构，依法获得相关专业的药物临床试验机构资格，承担过省级及以上科技部门 或卫生健康行政部门立项的体细胞治疗领域研究项目，具备完整的质量控制体系，负责人需正式授权，研究人员需经过 GCP 培训并获得相应资质等。

2.3  以产品注册为目标的临床试验

以产品注册为目标的临床试验由药品监督管理部门负责监管和审批。由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监管部门申报注册上市。2019 年新修订的《药品管理法》是监管的主要法律依据。国家市场监督管理总局（SAMR）2020 年发布的《药品注册管理办法》和国家药监局 （NMPA）2020 年发布的《生物制品注册分类及申报资料要求》是主要法规依据。将细胞治疗类产品规定按治疗用生物制品对应类别进行申报，CDE负责受理。

特别需要注意，对于医疗机构拟申请药品注册的,  《干细胞临床研究管理办法（试行）》指出，依据该方法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》也作了相关规定，即医疗机构拟将产品申请药品注册的，参照国家药品监督管理部门发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》进行自评，对符合药品注册有关技术要求、药物非临床研究质量管理规范以及临床试验质量规范等相关规定的， 可按药品管理的有关程序申请临床试验，已获得的研究数据可以提交用于药品评 价。

但需要注意，《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》和《体 细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》目前仍处于征求意见稿，2019 年之后尚未有正式发布的进展。因此需进一步关注，或通过沟 通了解当前国家卫健委对备案制临床研究的态度。

三 非注册临床数据用于新药注册的考虑要点

3.1  主要依据法规/文件

3.2  考虑要点

可以不同程度接受非注册临床试验数据，用于支持药品在中国的注册上市以 及上市后安全有效性信息的更新。非注册临床试验数据的可接受程度取决于临床试验用样品与申报注册产品的一致性以及临床研究数据的产生过程，数据的真实性、完整性、准确性和可溯源性，以及国家药监局对临床试验的核查结果等情况综合科学评价。

3.2.1  生产工艺与质量比较分析

细胞治疗产品的有效成分是人体的活细胞，其在临床研究中的安全性和有效 性与细胞的质量密切相关。生产工艺操作步骤和参数有可能会影响到产品的质量，因此，稳定的生产工艺可以保证临床试验中使用的细胞治疗产品的质量稳定性，从而确保临床试验结果的一致性，这也是非注册类临床试验结果用于药品注册申请的基本前提。

然而，在非注册临床试验中，一些细胞治疗产品的生产工艺尚不十分完善， 发起人或研究者可能会根据临床试验中患者的有效性和安全性结果调整细胞治 疗产品的制备工艺。因此，当非注册临床试验的研究数据拟用于新药申报审评时， 申请人需要比较分析非注册临床试验甚至非临床动物研究中，使用的细胞药物的 生产工艺（广义的包括生产工艺、场地、原材料、规模等）和质量与开展临床试 验（申报IND）用的细胞药物的异同。如果存在质量差异，应进行进一步的分析 评估是否需要开展有关桥接研究或重新开展临床试验拟用工艺的相关研究。

3.2.2  临床试验的合规性考虑

当以医疗技术产品非注册临床研究结果用于支持药品评价时，需要有充分的 证据证明非注册临床试验的伦理审查、知情同意、受试者保护、风险控制等过程是严格按照 GCP 的相关要求开展的，这将有利于临床试验过程中对受试者的保护并增加试验数据的可信性；反之，如果非注册临床试验未完全按照 GCP 的要 求进行，一方面受试者的权益可能受到损害，另一方面，将试验数据作为药品审评的支持性证据时也存在较大的风险隐患。

基于此，第三类医疗技术形式开展的非注册临床试验的发起人或研究者在将试验数据用于产品的申报注册时：

（1）应将伦理委员会对临床试验方案的审查批准和取得受试者知情同意的证明文件作为优先提交的资料。

（2）确认临床试验的研究对象和入排标准符合药品注册相关法律法规和指导原则的要求，针对可能出现的不良事件是否制定了完善的风险控制措施并在受试者出现不良事件时能够得到及时有效的处理。

（3）用于注册审评的非注册药物临床实验数据应满足高质量临床研究数据对真实性、准确性、完整性和可靠性的要求。尤其细胞治疗产品非注册临床试验的数据更加复杂，因此对数据进行真实性核查尤为重要。只有确认试验样品制备、 研究者和研究机构、试验方案、伦理审查和知情同意过程、受试者入组筛查和诊断治疗、不良反应报告和处理、试验数据的汇总和统计分析等完全真实的前提下， 非注册临床试验数据才有用于药品注册审评的价值。

（4）提供完整的临床试验信息将有助于审评部门对非注册临床试验数据的 分析并增强这类数据用于药品注册审评的说服力。