本文为原创整理文章，参考相关法规、文献（文章），检索行业数据库（米内、药智等）形成该文。如有不当之处，欢迎批评指正。本文写于2020年5月，部分表格中为当时研发进展。本文主要还是侧重对细胞治疗产品的研发技术及各国监管要求作一梳理。

细胞治疗产品的发展及全球监管比较

一、细胞治疗简介及全球监管比较

1 细胞治疗

细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及给予药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的细胞可用于疾病的治疗。与传统药物相比，细胞治疗产品具有以下优势：（1）治疗范围广，理论上可以治疗大多数疾病；（2）疗效良好、副作用小；（3）原料来源丰富；（4）在尚未完全了解疾病发病的确切机理前也能应用；但同时也具有以下特点：研发技术含量高、技术更新迭代快、产品有效期短、制备操作环节多、质量控制难度高且要求严格、个性化程度高、对临床医生的协同要求高等。

细胞治疗主要分为干细胞治疗和免疫细胞治疗两类（表1）。

干细胞治疗是指通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞，恢复细胞组织功能，从而治疗疾病。干细胞是一类具有自我更新和不同分化潜能的细胞,在一定条件下可以分化成多种功能细胞或器官，有望用来解决传统医学难治性疾病，如心血管疾病、糖尿病等（图1）。由于受到伦理学、免疫排斥和致瘤性等问题的限制，目前临床应用上主要以成体干细胞治疗为主。其中，间充质干细胞（MSC）治疗研究临床实践经验最为丰富，应用历史较长，涵盖多种适应症。

免疫细胞治疗是指通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量急剧扩增，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，通过杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞和突变的细胞而治疗疾病。由于前期研究效果不佳，免疫细胞治疗的研究活跃度远不如干细胞，直到近十年，随着CAR-T、TCR-T等技术在肿瘤治疗方面取得了突破性疗效，才使其得到快速发展。

表1细胞治疗的分类和临床应用

图1 干细胞分化路径及治疗领域

2 全球细胞治疗产品监管比较

由于细胞治疗既具有医疗技术的属性，又有产品的特征，到底其按照哪种监管体系进行管理，世界各国也有所不同。以美国、欧盟和日本为例分析。

首先，三国对细胞治疗产品的概念界定侧重点各有不同，美国注重界定制药方式，欧盟侧重临床应用范围，日本强调细胞来源（表2）。在管理分类上，美国将将细胞、组织或基于细胞、组织的产品（HCT/Ps）归类监管，欧盟将基因治疗产品归为先进技术治疗医学产品（ATMPs），日本将细胞治疗产品作为独立于药品、医疗器械的再生医学产品单独监管。

表2 美国、欧盟、日本对于细胞治疗产品的概念界定

其次，从审批上市和临床应用角度看，细胞治疗产品的监管模式主要分为两类：一是由药品监督管理部门负责监管，按照风险等级分类管理，如美国和欧盟；二是由医疗卫生管理部门审核批准在医疗机构临床应用，而上市流通产品则按照药品管理，如日本。

表3 代表性国家和基因治疗领域监管体系比较

2.1 美国——单轨制

图2 美国细胞治疗产品监管总体框架

在美国，细胞治疗产品监管由FDA负责，其设立的生物制品评价研究中心（CBER）为细胞治疗产品评估部门。

FDA依据细胞和组织产品风险的高低，将细胞治疗产品分为低风险产品（PHS ACT 361）和高风险产品（PHS ACT 351），二者监管要求有所区别，如表4所示。一些没有经过体外操作的组织被列入不需要按照药品生物制品管理，而细胞，即使仅仅是经过培养（如软骨细胞），也会被认为不属于“简单”的操作而需要按照FDA 药品管理模式进行管理。

表4 PHS ACT 361产品和PHS ACT 351产品对比

2.2 欧盟——单轨制

图3 欧盟细胞治疗产品监管总体框架

在欧盟，细胞治疗产品监管由EMA负责，其设立的先进疗法委员会（CAT）负责细胞治疗产品的监管和咨询。细胞治疗产品按照药品申报，由CAT进行审评，审评意见交由人用药品委员会（CHPA）作出最后建议，最终推荐EMA批准。

需要注意，根据《先进技术治疗医学产品法规》中的豁免条款，对某一医生进行的，为患者个体进行的治疗应用行为进行豁免。该条款允许欧洲医院在经过基础研究、临床研究验证有效性与安全性之后，可以生产小规模的细胞产品用于特定的患者，主要是临床中心进行自体细胞治疗。

2.3 日本

（1）监管总体框架

《药物、医疗器械与其他产品法》（即修订的《药事法》）、《再生医学促进法》和《再生医学安全法》是监管主要法律依据。

图4 日本细胞治疗产品监管总体框架

（2）监管模式——双轨制

日本对细胞治疗产品实行双轨制管理（表5）。

表5 日本细胞治疗产品双轨制监管模式

图5 日本细胞治疗产品双轨制监管模式

对于以技术为主的临床研究，2010 年以前，细胞治疗只能在具备细胞制备能力的医疗机构开展；2010 年以后，允许向其他不具备能力的医疗机构提供细胞治疗产品，供其给患者使用。

对于产品注册，日本细胞治疗产品按照三级风险申报：未在人体使用过，如iPS细胞、胚胎干细胞（一级高风险产品）；已在人体使用过，如自体间充质干细胞（二级中风险产品）；自体细胞肿瘤免疫治疗（三级低风险产品）。

2.4 中国——双轨制

我国细胞治疗的监管经历了“放松-收紧-规范”的发展历程。产业发展初期存在很多不规范操作，国内细胞治疗领域一度饱受诟病。“魏则西事件”之后，原国家卫计委再次重申自体免疫细胞治疗技术按照临床研究管理，国内的细胞治疗就此趋于谨慎；2015年7月，国家卫生计生委和食药监总局联合发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，细胞治疗的监管属性和技术要求逐渐明朗。

我国目前对细胞治疗产品的监管与日本类似，采用双轨制。但是对于以科学探索为目标的临床研究，缺乏相关法律法规。目前可供参考的是卫健委于2019年发布的《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》和《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》。文件中指出，国家卫健委负责体细胞治疗临床研究和转化应用的管理工作，对备案医疗机构进行监督检查。临床研究由医疗机构承担主体责任，由医疗机构内部的学术委员会和伦理委员会审批。其中，干细胞治疗有些特殊，其临床研究仍然按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》规定执行。根据《管理办法（试行）》，干细胞临床研究的管理工作和监督检查由卫生和药品监管部门共同负责。各类文件对医疗机构均提出了较高的要求，以《干细胞临床研究管理办法（试行）》为例，医疗机构必须为三甲医院，依法获得相关专业的药物临床试验机构资格，承担干细胞研究领域重大研究项目，具备完整的质量控制体系，负责人需正式授权，研究人员需经过GCP培训并获得相应资质等。

以产品注册为目标的临床试验由药品监督管理部门负责监管和审批。由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监管部门申报注册上市。2019年新修订的《药品管理法》是监管的主要法律依据。原CFDA发布的《生物制品注册分类及申报资料要求（试行）》和《治疗用生物制品注册受理审查指南（试行）》是主要法规依据。将细胞治疗类产品规定按治疗用生物制品对应类别进行申报，国家药监局药品审评中心（CDE）负责受理。特别需要注意，对于医疗机构拟申请药品注册的,《干细胞临床研究管理办法（试行）》指出，依据该方法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》也作了相关规定。

二、全球细胞治疗产品研发进展

全球范围内，已上市的干细胞治疗产品有近20种（如表7），免疫细胞治疗产品主要有2种（CAR-T产品）。

表7 全球批准上市的干细胞治疗产品

三、我国干细胞治疗产品研发进展

1干细胞治疗药物临床进展

我国目前尚无干细胞治疗药物上市，国家药品审评中心（CDE）已批准临床的品种如表8所示。根据CDE临床试验数据库，目前我国干细胞治疗药物临床进展如表9所示。

表8 CDE已批准临床的干细胞治疗药物

注：我国于2018年才正式执行临床试验默许制，标*品种为2006年及以前申报

表9 我国干细胞治疗药物临床进展

2我国干细胞治疗产业链情况

干细胞治疗产业链分为上游（干细胞采集与存储）、中游（细胞制备与扩增、药品研制及治疗技术研发）和下游（干细胞治疗）。其中上游是最成熟的一环，中下游有待扩展，中游竞争较为激烈。图6为我国干细胞治疗行业产业图谱。

图6 我国干细胞治疗行业产业图谱

上游干细胞采集与存储企业发展较为成熟，因此目前国内干细胞治疗产业上市公司以上游产业相关业务为主（表10）。随着技术的成熟，越来越多的公司从干细胞增殖、制剂开发、临床转化等方面入手，进入中下游市场（表11）。

表10 我国干细胞治疗行业主要上市公司

注*市值截至2020年5月15日

表11 干细胞治疗行业非上市代表企业

3 我国细胞治疗产品资质及技术要求

3.1 细胞储存应用技术质量管理体系AABB认证

2017年2月，CFDA发布了《“十三五”国家药品安全规划》的通知，提出“建立符合国际标准的细胞资源库、干细胞资源库、菌（毒）种库”。针对干细胞，美国血库协会AABB标准认证、世界卫生组织NRL实验室能力标准检测、美国病理学会CAP实验室能力标准检测，都是目前国际上干细胞库的权威通行标准。其中，美国血库协会(AABB;AmericanAssociationofBloodBanks)认证是国际上的干细胞库公认的最权威认证。我国《细胞库治疗管理规范》中也将AABB细胞治疗服务标准列为规范性引用文件。

AABB的认证涵盖采集、处理、存储、发放与临床应用等血液领域的技术和质量管理全方面，从实验室建设、科学专家团队建设及资格要求、仪器设备配备到操作及品质管控等方面皆有严格要求。同时，美国血库协会要求定期对拥有AABB认证的干细胞库进行复审，要求质量有持续性保障。

3.2 脐带血库牌照

国际上脐带血库根据其服务的对象包括面向社会的公共库和面向付费个人用户的自体库。而在我国,脐带血库属于原国家卫计委批准的特殊血站，脐带血库“牌照”制度是我国独有。我国在1999年做了全国性的布局,打算在全国范围内试点建设10个公共库。原国家卫生部给7个省份发放了“脐带血库牌照”——《脐带血造血干系细胞库执业许可证》,包括北京、天津、上海、广东、四川、山东、浙江（表12）。2015年，原国家卫计委发布《延长脐带血造血干细胞库规划设置时间的通知》，指出其制定的脐带血造血干细胞库规划设置时间延长至2020年，即2020年以前全国设置7家脐带血造血干细胞库，不再新增。

表12 我国脐带血库牌照

南京新百2016年通过参设基金收购国内最大脐带血库——国际脐带血库企业集团（CO集团），同时于2017年收购齐鲁干细胞76%股份，因此南京新百直接或间接拥有4张牌照。其余三张分别在中源协和、铸信集团、聚康生物旗下。没有任何一张牌照通过公开的招标程序和流程，因此目前收购国家牌照的途径较为隐晦。2006年开始包括汉氏联合、北科生物、博雅干细胞递交了脐带血库牌照申请,一直未获得批准。

3.3 细胞治疗产品的质量控制

细胞治疗药物作为“活”的药物，属于个体化药物，即每个病人都是使用单独一个批次，而且该类药物保质期较短，因此在质量控制方法上与常见的非细胞生物药，如抗体、病毒载体有较大差别（如表13），质控的关键质量属性（CQA）难以制定。

表13 细胞治疗产品与抗体、病毒载体的主要区别

细胞治疗产品的质量研究目前主要依据的法规政策有《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》和《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，《生物制品注册分类及申报资料要求（试行）》中也有部分涉及。

干细胞制剂的质量控制包括：干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立；干细胞制剂的制备、检验和质量研究。干细胞制剂质量检验项目有十项，可归纳为安全性、纯度和均一性、潜能性和专一性四个大的方面，如图7所示。《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》中列出的质控要求与此相似，更为概括，提出质量研究应涵盖细胞特性分析、功能性分析、纯度分析和安全性分析等方面，在此不作重复。

具有资质的第三方检测机构可以进行细胞治疗产品的质量评价（不仅是中检院），但是由于目前国内的法规体系、技术要求仍有待明确（如人类遗传资源管理办法），监管框架尚未成熟，目前市面上缺少成熟的第三方检测机构。

图7 干细胞治疗产品质量控制点

四、细胞治疗的技术发展前沿

1 干细胞

目前，几种干细胞疗法是可能的，其中包括脊髓损伤、心力衰竭、视网膜和黄斑变性、肌腱断裂和1型糖尿病的治疗。对于一些挑战性疾病，如癌症、帕金森症和阿尔兹海默症等，也取得了有希望的初步结果。

干细胞的前瞻性研究在研体外对自体干细胞进行基因编辑，并将这些修饰后的细胞安全地注射回患者体内。同时也需要克服许多挑战，如干细胞在体内的表达谱不清楚，干细胞归巢到损伤部位及其潜在的免疫反应性等。

对于癌症的治疗：科学家们采用了不同的策略来利用干细胞抗击癌症。例如，干细胞被修饰来表达抗癌效应蛋白，如促凋亡和抗增殖蛋白，或者表达抗血管生成因子，以限制癌细胞的血液供应，并为肿瘤创造一个非支持性微环境。其他策略包括修饰干细胞，如骨髓间充质干细胞(MSCs)，这些干细胞自然显示亲肿瘤特性，以刺激针对癌症的免疫反应。例如，人骨髓间充质干细胞被修饰为分泌IL-12和IL-18，通过激活自然杀伤细胞和肿瘤特异性T细胞来转移小鼠对宫颈癌、肾癌和胶质母细胞瘤的免疫反应。

对神经退行性疾病的治疗：干细胞用于帕金森症的治疗（PD）仍在探索阶段。有研究表示，底板来源的细胞表达中脑多巴胺神经元的特异性标志物，释放多巴胺，并在移植到与人胎儿多巴胺神经元相似的帕金森病啮齿动物模型后恢复运动功能。基于此，研究人员开发新的人类胚胎干细胞（hESCs）分化方案，已有临床试验应用hESCs来源的神经干细胞移植到帕金森患者中，但尚处于I期阶段。在阿尔兹海默症治疗（AD）方面，在使用骨髓间充质干细胞的AD动物模型上进行的临床前试验显示了良好的结果，已陆续有临床试验开展，也尚处于I期及II期阶段，其在AD发病机制中的临床有效性有待进一步验证。

将干细胞治疗从实验室研究转化为临床应用，需要克服几个挑战：

（1）充分理解干细胞首先在动物模型中发挥作用的机制，以使干细胞对普通患者来说更加可靠和可信。

（2）从患者组织中正确分离和鉴定干细胞的能力。干细胞需要大规模扩增，才能在注射到患者体内时产生显著效果。细胞的扩张和传代可能会影响它们的表型，并使细胞池的性质异质性。干细胞还需要在体外正确分化为所需的细胞类型，并在转移到患者体内时保持其细胞特性，表达相同的基因组和代谢特征。

（3）使用病毒载体将多潜能基因整合到分化细胞中以对其进行重新编程，这可能会增加肿瘤形成的风险。因此，需要很好地研究干细胞携带的溶瘤病毒的安全性，以避免在其临床研究中出现任何并发症。此外，分化细胞的表观遗传记忆可能授予不允许表达重编程因子的抑制性表观遗传标记。

（4）宿主细胞和体外培养细胞的生态位不同，这降低了细胞的增殖和分化能力。

（5）免疫排斥，移植的干细胞可以引起严重的宿主反应。

（6）癌症或神经退行性疾病等复杂疾病的治疗需要同时针对多个有缺陷的通路，这暗示了寻找组合疗法的必要性。选择合适的联合疗法仍然是一个巨大的挑战，有待解决。

2 免疫细胞治疗

2018年的一项调查，主要围绕T细胞免疫疗法。结果显示（图8和图9），美国和中国是目前全球细胞治疗领域发展的领先国家。在免疫细胞治疗市场中，CAR-T疗法占有最大的份额，而中国有拥有全球的最多的CAR-T疗法研发数量（280+），美国次之（170+）。

图8 全球范围内进行的特定类型细胞治疗研究数量（按地区，截至2018年9月）

图9 全球范围内进行的特定类型细胞治疗研究的份额（按地区，截至2018年9月）