在常规的灌装生产时，可能会发生灌装机停机，而且这种情况很难避免，所以才有了设备效率的评价标准，对于整线而言，效率是多台设备单机效率的累积，换句话说，任何一台设备的停机都会导致停止灌装行为。

由于停机时间是由不同原因引起，因此在不确定的时间内，灌装针末端可能发生产品干燥现象，对于浓度高的大分子产品，在水分挥发且未完全干燥之前，会形成一层粘性膜，其很容易逐渐变厚，有弹性、甚至凝固。

从而导致灌装机重新启动后，出现灌装流量受到“限制”的现象。为了实现无任何问题的大规模灌装，减少浪费，就应必须避免液体流动受到限制。

影响干燥程度的因素：

流体性质有两个重要属性对灌装特性和制剂干燥有影响：粘度 Viscosity 和 接触角 contact angle

粘度越大越容易形成较厚的干燥凝结物。而产品浓度相对较高（大于等于100 mg/mL），带来的结果就是粘度偏高。下图是60%蔗糖溶液和单克隆抗体产品A溶液在0，3小时和24小时干燥后状态的对比。

接触角是指在气、液、固三相交点处所作的气-液界面的切线，表示流体与基础表面的相互作用，这也与界面张力有关系；低接触角表明界面具有亲水性，而高接触角则表明界面具有疏水性。

比如，对比不锈钢材质和玻璃材质的灌装针，玻璃展现了更大的亲水性。而牛血清白蛋白比单克隆抗体或水(无论不锈钢还是玻璃材质基面)显现了更明显的亲水性。

亲/疏水性对流体在灌装针尾端的形态会有着重要的影响。而产品在灌装针尾端的不同形态，会带来不同的干燥速率。

水份的挥发所形成的“环”状堆积物从灌装针横截面圆的边缘开始，向中心“生长”，很显然，小管径灌装针比大管径灌装针更容易/更快地形成限流的阻碍。而且有意思的是，通过实验表明，提供洁净保证的垂直单向气流UAF会“加速”干燥的过程。

另外，有试验结果表明，停机频次比停机时长对药液干燥堆积量的影响更大，换句话说，高频率的短时间停机比低频率的长时间停机，更容易堆积形成干燥物。比如，下图中，24次5分钟的停机所形成的干燥凝结膜要多于4次30分钟停机的情况。

生物制品目前大部分使用蠕动泵进行灌装，蠕动泵通过加速度acceleration和速度 velocity两个变量对液体进行输送和控制。同时，灌装针的运动和液体的流动必须协调匹配，以提供一个“干净”的灌装过程，其中灌装针缩回并保持与液位的恒定距离，从而与液面没有接触（相距太近），或导致不需要的飞溅/起泡/气泡（相距太远）。此外，应尽量减少针头末端的液体滴落，以提高填料重量（体积）的准确性，并降低湿塞的风险。

因此有研究认为，如果蠕动泵系统能够实现回吸suck-back，不仅可以减少滴液现象，同时也有助于改善当灌装机停机时药液变干后所导致的针管阻塞。

因为液体回吸后，在灌装针针尖处形成球型凹面，即药液“藏回”灌装针，从而降低气流和湿度梯度对产品干燥的影响。

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参考文献：Filling of High-Concentration Monoclonal Antibody Formulations into Pre-Filled Syringes: Filling Parameter Investigation and Optimization，WENDY SHIEU, SARAH A. TORHAN, EDWIN CHAN, AARON HUBBARD, BENSON GIKANGA, OLIVER B. STAUCH, and YUH-FUN MAA*，Pharmaceutical Processing and Technology Development, Genentech, a member of the Roche Group, South San Francisco, CA ©PDA, Inc. 2014

作者：Shengyi 

来源：拾西 公众号

日期：2020年7月20日