选择灌装泵形式时，不仅考虑灌装的精度问题，更重要的是评估对产品的质量影响，而谈及这点，泵的剪切力 Shear Stress 就成为一个不可回避的话题。因为在目前已知的所有低容量无菌灌装过程中，药品都会受到剪切应力的影响，换句话说无论柱塞泵还是蠕动泵都有剪切力。

工业界在生产生物制品时，普遍考虑蠕动泵，常说的理由就是旋转式柱塞泵的剪切力大，会有破坏产品的风险。并且也有文献清楚地表明，旋转活塞泵确实存在损坏生物药品制剂的趋势。

这次摘译参考一篇文献，也许可以从另外的一个角度来看灌装泵剪切力的差异，和其对产品的影响。

文献作者首先对单抗灌装进行研究，灌装两种不同的mAb配方，为模拟最坏的情况，这两种单抗制剂被循环灌装15次，以放大灌装过程中蛋白质降解或材料脱落引起的任何颗粒形成。实验结果不出意料，柱塞泵内产生的颗粒数最高，且远远大于蠕动泵，说明柱塞泵确实对实验样品产生了破坏。

这是因为剪切力直接造成吗？

为了求证这一点，实验又选择测试了一种设计对机械应力敏感的脂质体，其中包裹荧光标记物羧基荧光素（CF），以此直接量化剪切速率。实验结果一定程度上是出乎意料的，蠕动泵触发荧光素的最大释放，且与研究中使用的柱塞泵相比，蠕动泵的剪切速率水平似乎高出20倍左右。

为了有更多的理论验证，又进行CFD模拟分析，当然从技术上讲，很难获得有关灌装系统内部流体动力学的信息。虽然CFD提供无法提供直接的数据，但其可用于支持进一步的调查和解释。同样，根据研究用实验数据验证结果，可避免对数值模拟数据的误解。CFD分析显示蠕动泵剪切速率也高于柱塞泵。

但对于 mAb 配方的研究确实显示柱塞泵运行后亚可见颗粒数最高，究竟是什么引起了这个现象呢？

柱塞泵灌装过程基本可分为四个不同的步骤。活塞在第一个位置上抬会导致系统中的压力减少，液体被“吸入”到储液缸筒中。活塞在液体进入的方向上有一个单边缺口。然后，活塞旋转180°，槽口转向向气缸出口方向。在最后一步中，活塞向下移动，并将液体从泵中输送到灌装针。

显然液体流动主要是由活塞在缸内的旋转和垂直运动所决定的，因此认为其形成了Taylor-Couette型流动。

事实上，在制药行业中，活塞和缸体之间的微小间隙及其对蛋白质损伤的影响被大量讨论。而这微小间隙是没有被之前CFD模拟分析的。

可以发现活塞的旋转有助于高达325的剪切速率，而平移运动则使剪切速率降低至200。在进一步的实验中，揭示了活塞泵在缸体底部存在一个“再循环区”，与蠕动泵相比，该区域的流体交换非常差，导致流体多次出现剪切应力暴露，即柱塞泵将蛋白质制剂多次暴露在恒定但较低的剪切速率下。

为此文献作者引入了一个“新”参数来说明柱塞泵对产品造成破坏的原因：平均体积疲劳（meanvolume fatigue），疲劳是材料科学中一个众所周知的参数，用来描述材料在反复使用或加载后的弱化。即文章研究将反复剪切的体积分数包括在计算中，来显示活塞泵带来的累积平均体积疲劳，最终将获得报告中的最高颗粒数，从而佐证之前实验结果。

最后文献认为结合产品灌装研究、CFD模拟、脂质体模型，可以建立蛋白质损伤、实验剪切应力测量和CFD数据之间的相关性。这三种模型的组合可以为优化无菌灌装工艺提供帮助。

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参考文献: Low Volume Aseptic Filling: Impact of Pump Systems on Shear Stress, Tim Dreckmann, Julien Boeuf, Imke-SonjaLudwig, Jörg Lümkemann, Jör, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Pub Date : 2019-12-10 , DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.12.006

作者：Shengyi 

来源：拾西 公众号

日期：2020年7月20日