在之前的文章中（为什么选用蠕动泵？）提到目前蠕动泵的应用越来越普及，灌装精度也不再是制造问题，因为灌装重量/体积可以通过手动过程控制或自动闭环在线称重检查控制系统进行校准。然而，达到较高精度(Precision)仍然是使用者对蠕动泵的一个的担忧，也是制造业的一个具有挑战性的问题。

此文所摘译参考的文章发表于2016，作者尝试对于高粘度流体（10cP），在0.3ml的目标填充体积下，达到3%的精度。并通过实验，试图来确定蠕动泵影响灌装精度的潜在机制，和如何缓解这些潜在原因来提高灌装重量精度，其期望研究结果有助于开发预填充注射器/西林瓶产品的科学家和工程师更好地理解高浓度配方灌装原理和挑战。

实验均使用纯水PW、单克隆抗体A制剂（200毫克/毫升；在加利福尼亚州南旧金山的基因泰克生产）或蔗糖溶液（48%w/w）。对每个实验，使用的是台式灌装系统，通过不同类型、不同材料制成的各种不同尺寸（内径[ID]和壁厚）的直形灌装针进行分装。

首次尝试进行系统调查，评估与蠕动泵相关的各种参数对灌装重量精度的影响。这些参数可分为五类：泵设置、管路尺寸、设置配置、灌装针特性和液体特性。

这些初步研究的结果表明，回吸Suck-back 功能对填充重量精度有直接影响。与蠕动泵相关的其它参数（如速度）和实验装置（如管路长度）似乎也会影响灌装重量精度，但其影响方式不一致，且不可重复。

实际生产时，通常使用内径尺寸小于/等于1.0mm的灌装针和管道来进行低量（小于0.5mL）填充，但为了让实验更好地了解回吸对灌装重量精度的影响，在文章后续研究中使用了内径为大于/等于1.5mm的灌装针，毕竟小尺寸通径的管路和灌装针会增加其回吸控制的难度，特别是对于粘性液体。

众所周知，灌装过程中，液滴滴落Dripping是不被期望见到的，因为它可能导致液体产品灌装时的飞溅/起泡等问题，也可能导致灌装重量变化。

一滴液体（例如水或粘度相似的液体）的体积通常约为0.05ml。对于0.3 mL的目标填充体积（3%相当于+/-0.009 mL），此尺寸的液滴可以很容易地使填充重量超出3%的精度范围。

因此回吸是一个重要的功能，它使蠕动泵反转，在每次灌装动作结束时将液体流拉回到灌装针中，以防止残余液体滴入已灌装的容器中。此外，在长时间的工艺中断期间，针尖端的液滴凝固可能导致灌装针堵塞，而回吸可防止灌装针堵塞（参考文章：设备停机对高浓度单抗灌装的影响）。

文章作者认为灌装重量的变化可能来自两个来源：“枕空”（pillow-void）脉动和灌装针尖端不一致的液体流动行为。泵的脉动和机械控制是泵固有的，因此不在文章研究范围内。由于作者发现回吸和液体性质始终影响填充重量精度，因此进行了进一步研究，包括照片分析（目视观察），以更好地了解灌装针尖端不一致的液体流动行为是否是填充重量变化的根本原因。

下图是作者使用一个透明玻璃灌针（内径1.5mm）对48%蔗糖溶液进行一系列灌装期间拍摄照片，以监测液体回吸高度的一致性。首先，回吸结果由一个气泡Air bubble和一个液柱Liquid plug构成；很明显，这五次结果具有不同的液柱和气泡高度。

通过模拟计算，文章认为：回吸所引起的高度变化与灌装重量变化之间存在强烈相关性。

那什么又导致了回吸高度的变化呢？两个潜在根源：

（1）液体从灌装针尖端流出的破裂（breakup）情况

液体性质、液体与喷嘴尖端材料的相互作用以及泵的回吸作用在内的多种因素可能会影响液流的破裂点。

比如液体特性，如表面张力、密度和粘度，可能会影响液体射流的破裂方式。根据物理原理详细研究了粘度的影响。一般来说，一股稀薄的液体可以分裂成许多离散的小液滴或大液滴。形成一个大水滴的情况是一个“干净”的分离。而粘弹性液体流可以在破裂前形成细长的细丝。因此，用高精度填充高粘度液体可能更具挑战性。

又如液体/灌针相互作用：通过比较疏水性（硅酮和特氟龙®）和亲水性（玻璃和不锈钢）灌装针，可以直观地评估液体与喷嘴尖端材料的相互作用及其对液流破裂的影响。例如下图：

（2） 泵辊 roller 停止或反转对填充结束时的压降变化

除了液体破碎位置外，另一个可能影响填充重量精度的因素是，当泵滚轴停止（无回吸）或反向（回吸）时，泵送作用产生的压力变化。

比如下图是Teflon2.0mm厚壁灌装针在填充48%蔗糖溶液期间，拍摄的一系列照片，以证明在回吸期间压力变化引起的液位变化

另外，为了减轻液流破裂和灌针端部的压降，作者组装并测试了一个定制喷嘴，进行对比。实验发现，有效改善了液位的变化。

综上所示，文章研究结果表明，减小回吸高度变化是提高蠕动泵灌装精度的关键。液体特性、液体/灌装针相互作用的影响以及回吸过程中的压力变化是填充重量变化的固有因素。此研究文章作者认为通过控制泵系统参数来优化填充重量精度不是针对根本原因root-cause的解决方案。

参考文章：Filling of High-Concentration Monoclonal Antibody Formulations_ Investigating Underlying Mechanisms That Affect Precision of Low-Volume Fill by Peristaltic Pump，Wendy Shieu, Dax Lamar, Oliver B. Stauch, et al.PDA J Pharm Sci and Tech 2016, 70 143-156

作者：Shengyi 

来源：拾西 公众号

日期：2020年7月20日