2026 年 4 月 15 日，美国 FDA 向 ENDO USA, Inc. 位于罗切斯特 Parkdale Road 的工厂签发了警告信 320-26-68。该工厂是一家合同制造商，主要生产无菌注射剂。FDA 于 2025 年 10 月 6 日至 20 日对该工厂进行了现场检查，随后于 2026 年 4 月正式发出警告信。

这封警告信并非针对偶发的、个别的操作失误，而是 系统性地指控该工厂在无菌生产设施设计、工艺验证、无菌操作行为、环境监测、灯检程序和质量体系方面存在根本性缺陷。因此，这封警告信，对于理解无菌生产的合规基础要求很有参考意义。

1.自我定义不等同法规定义

FDA 检查发现，该工厂多条无菌灌装线被描述为“限制进入屏障系统RABS”。但

”你管这叫RABS？“

FDA认为这些产线根本缺少 RABS 的基本设计要素，而这些要素对于减少或消除在批生产过程中直接穿着洁净服的人员对关键（ISO 5 级）区域的人为干预是必不可少的。因此实际上，这是传统的开放式产线。FDA不能容忍的是“声称具备某种保护水平，实际达不到”。

这些“传统开放式”灌装线在设备安装以及整个常规生产过程中需要大量人工操作，出现大量且高风险的人工干预对产品无菌性造成了不可接受的风险。这些干预包括：

• 胶塞锅：在安装胶塞锅组件期间，生产线 (b)(4) 两侧的 (b)(4) 屏障几乎长达 (b)(4) 时间处于 (b)(4) 状态，暴露于周围环境。胶塞锅组件的设计导致操作人员在 (b)(4) 生产线上安装时需要用 (b)(4) 和前臂破坏“First Air”。

• 分液器及管路：在 (b)(4) 生产线上设置 (b)(4) 分液器时，操作人员需要用其手臂、头部和上半身破坏到达生产线关键区域的“First Air”，这一过程持续近 (b)(4)。产品管路在(b)(4) 生产线上方延伸，跨越敞口的西林瓶和灌装操作区域。

• 生产过程中的干预次数惊人：在某条生产线上，每批次的干预次数超过（b)(4) 次，另一条线接近（b)(4) 次。其中约 30% 是由于输送带等设备运行不畅而进行的润滑操作。

  
  

FDA 明确指出：这些设计缺陷和大量人工干预不是“操作问题”，而是“设计问题”。无论操作人员多么训练有素，只要设备布局和屏障设计强迫他们突破保护气流，无菌保障就是一句空话。

2.书面文件不代表物理事实

FDA 发现该工厂的环境监测程序存在严重缺陷：关键灌装设备的某些（b)(4) 部位未定期进行微生物监测。并且，ISO 5 级非活性微粒监测的采样管路长达（b)(4) 英尺且有（b)(4) 个弯头，无法保证采样的代表性和准确性。

此外，动态烟雾流型研究显示：在屏障（b)(4) 打开的状态下，气流以锐角偏向（b)(4) 排风口，导致生产线关键区域得不到有效保护。操作人员在安装（b)(4) 组件时，前臂和（b)(4) 直接挡住了 First Air。

当视频和现场情况是物理事实，不是书面文件。物理事实与文件发生差异时，任何纸面上的“我们遵循了无菌操作规范”都不再具有说服力。

3.验证不能脱离实际情况

这是整封警告信中 道德伦理上最严重的部分之一：实际生产中，某条线的干预次数超过（b)(4) 次/批，另一条线接近（b)(4)次/批，但工厂在 media fill中刻意减少了 worst-case 干预的次数。同时Media fill的批量显著小于商业化生产的批量。

对此，FDA的回应非常直接：

“当污染风险更高时——例如使用（b)(4) 屏障围绕的传统线——Media fill 的批量应接近或等于最大商业批量。Media fill 不能用来证明一条设计不合格的生产线是可接受的。”

简单翻译就是：你用降低标准的验证去覆盖真实的高风险生产，这不是验证，这是规避，在刻意降低标准。

4.目检的概率风险

这是整封警告信中 对产品质量影响最直接的部分：

企业经过Knapp 研究显示承认对于 >150μm 的关键颗粒（暗纤维、亮纤维、玻璃等），人员检出概率低于 70%。并将关键缺陷（critical defect）归为主要缺陷（major defect），从而通过 AQL 放行。在其SOP 中允许最多（b)(4) 次复检来放行一批产品。

但警告信中，FDA明确指出可见颗粒物的检测是一个概率性过程，在很大程度上取决于经过培训且具有适当视敏度的人员能否稳定地检测到可见颗粒物。人员至少应能稳定地以 70% 的检出概率检测到 150微米或更大的颗粒物。此外，指导 100% 可见颗粒物灯检的书面程序应明确界定可进行复检的次数。复检次数应予以限制并说明理由。通常，FDA 不建议为了放行异常缺陷水平的批次而进行 超过一次的复检。

换句话说，多次复检 + 错误分类 + 低检出率，意味着患者可能被注射含有可见颗粒物的药品。

虽然FDA对其灯检程序要求进行全面评估和整改计划，以确保符合CGMP 要求。其中特别提到对于难以灯检的药品（例如 (b)(4)、混悬液产品、(b)(4) 容器），酌情采用破坏性检测或其他先进技术（例如 (b)(4)），并使用具有统计学意义的样本量来检测关键缺陷。

这就如同告知：如果你的人员做不到稳定检出，就上自动化设备吧。

这封警告信的启示，是反映了一个清晰的监管哲学思路：不能因为有无菌检验数据、环境监测数据、人员监测数据，所有数据都合格，所以就能证明产品是安全的。如果设计本身就有缺陷，迫使操作人员不得不做出突破保护气流的行为，那么即使有有效培训的流程，即使现有数据合格，也不能证明未来批次安全。数据是对设计的验证，不是对设计缺陷的豁免。这就是为什么 FDA 在警告信中明确写道：

“无菌检验虽然是关键质控指标，但不能单独作为放行无菌产品的理由。它只是保护患者的一系列设计措施和控制措施中的最后一项。”

翻译成直白的话：你不要拿终点检验的结果去掩盖起点设计的失败。

其实，即使在美国本土，如果问: “在财务指标始终主导决策的现实下，公司是否愿意在收到正式警告信之前，主动投资升级现有设施和做法？” 可能也会有不少企业是回答：待商榷，除非被逼到墙角。

原因很简单：改造一条传统无菌线为真正的 RABS 或隔离器，成本在数百万至数千万美元，停产周期 6–12 个月。短期内没有直接收入回报，只有风险和成本。只要无菌检验合格、没有大规模客户投诉，财务部门和高管层就很难批准这笔投资。

所以 FDA 的策略很清楚：用警告信、进口警报、新申请冻结、出口证书暂停等监管工具，把“不投资”的长期成本拉到高于“投资”的一次性成本。

这封警告信就是这种策略的典型执行：FDA 没有要求在 15 个工作日内完成整改，而是要求提交详细的改造计划和时间表。他们知道物理改造需要时间，但他们要的是一个 不可逆的承诺。

作者：Shengyi 

来源：拾西

公众号日期：2026年4月30日