微生物侵入不再是有效的 CCI 测试方法
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2024-11-11 09:07 作者:   王胜怿
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科学领域，确保肠外药物容器封闭的完整性对于维持产品无菌和安全至关重要。


容器封闭完整性 (CCI) 测试所采用的方法在工艺中发挥着至关重要的作用，影响法规遵从性和产品质量保证。CCI 测试的核心目的是防止污染物进入药品，特别是在无菌性不容商榷的肠外制剂中。微生物侵入测试是评估容器保持无菌能力的一种实用模式。密封的完整性直接影响产品的保质期、功效以及总体患者安全。从历史上看，无菌性和 CCI 的评估紧密相连，微生物侵入测试是确定 CCI 和产品无菌性的黄金标准。

但随着新药品、输送系统和检测技术的出现，微生物侵入测试方法对于 CCI 来说已经失去了科学意义。


基尔什Kirsch研究

Kirsch 等人 (1997) 的研究经常被誉为微生物侵入测试的基准，该研究强调了亚微米缺陷对无菌保证的影响。它令人信服地表明，即使是很小的缺陷也会损害容器封盖后的完整性，在特定条件下可能导致微生物侵入。这项研究是第一篇也是唯一一篇接受挑战回答以下问题的同行评审文章：无菌产品的临界缺陷尺寸是多少？

微生物侵入测试受到的批评之一在于其概率性质以及缺乏全球标准化方法。与基于可测量参数提供明确通过/失败结果的确定性方法不同，微生物入侵测试可能会因测试条件和解释而产生巨大差异。这种多变性引发了人们对不同测试实验室和场景中结果一致性和可靠性的担忧。

Kirsch 等人提出了几个与 CCI和微生物侵入测试相关的重要考虑因素。它确定了小于 1 微米的缺陷仍然可能存在微生物侵入的风险。它还确定了当缺陷尺寸增加到 10 微米时，微生物侵入的风险几乎是肯定的。这项微生物侵入研究一直被认为是评估容器保持无菌能力的黄金标准。此外，Kirsch 研究中最深刻但被忽视的发现之一是以下两个简单的结论：

  • 微生物侵入可能发生在 1 至 10 微米大小的缺陷处。

  • 微生物侵入无法可靠地检测出 1 至 10 微米大小的缺陷。


Kirsch 的研究揭示了方法性能的可变性。如果无菌性是无菌产品的黄金标准，但确定该特性的方法具有高度概率性，那么该方法本身对于评估 CCI 并不可靠。Kirsch 的研究表明了微生物可以达到的效果以及微生物侵入测试结果的概率性质。微生物侵入方法提供了侵入风险的一般清晰度，但并未提供减轻该风险的工具。

尽管微生物侵入提供了有关侵入风险的一般清晰信息，但创建测试程序背后的方法仍不明确。该行业没有针对刚性肠外产品的指导，唯一的标准化方法与一次性系统有关。ASTM E3251-23一次性系统微生物侵入测试的标准测试方法侧重于用于确定一次性系统的微生物完整性或确定最大允许泄漏限值的方法，直接侧重于 CCI。该标准高度重视任意的“相关条件”来创建方法的参数和规范，并明确指出：


任何尺寸的缺陷都可能在足够恶劣的条件下被迫失效（例如，足够大的样本尺寸、高压差或高静水压力），而这些条件通常不会反映正常的使用条件

如果一种方法在某些条件下可以强制失败，那么它也可以强制通过。微生物侵入测试的结果可能受到操作员和测试方法开发人员偏见的影响。尽管 E3251 可用于替代容器，例如刚性肠外制剂，但局限性和偏见仍然存在。
在其他生命科学领域，美国食品药品管理局 (FDA) 提供了指导，该机构建议对血管内给药装置上市前通知提交进行微生物侵入测试，但没有提供标准程序指导。一些实验室在认为常见做法不符合当前的无菌和稳定性要求后，自行制定了复杂的测试程序来挑战新包装，因为缺乏行业指导。
定位


CCI 和微生物侵入的概念曾经是同义词。微生物侵入和无菌测试是 CCI 的决定性措施。尽管正在为行业开发更具确定性的 CCI 方法，但使用微生物侵入等物理方法仍然很方便。虽然微生物侵入在检测缺陷的能力方面仍未得到发展，但技术和法规已取得了显著进展。

CCI 的范围已远远超出了无菌保护。需要同样评估肠外给药产品是否受到氧气、水分或细菌侵入的风险。如今，CCI 已成为一种独立的容器性能评估，而微生物屏障仅是容器性能的一个特性。

自 1997 年以来，除了Kirsch 等人的研究之外，没有进一步研究该测试方法的性能。目前尚无针对 CCI 性能的微生物侵入测试全球标准，也没有统一或推荐的方法。USP通则 <1207>《包装完整性评估 - 无菌产品》不鼓励使用微生物侵入方法，而是采用确定性替代方法来建立CCI 。

2008 年，FDA 发布了行业指南：容器和封闭系统完整性测试 代替无菌测试，作为无菌产品稳定性协议的一部分。当时，只有少数技术可以支持确定性 CCI，而无菌的技术重要性仍然比其他环境污染物具有监管突出性。2008 年的指导文件确立了监管地位，其中无菌和 CCI 是两个独立的评估，无菌仅关注过程的无菌性质，而不是 CCI。指导文件为行业提供了独立于微生物侵入正确解决 CCI 的开放途径。
前方的道路

2008 年 CCI 指导文件发布 15 多年后，关于如何最好地识别和降低风险的争论仍然很激烈。整体 CCI 的概念通过空间和时间拓宽了 CCI 的关注点，以捕捉产品整个生命周期的容器封闭性能。CCI 和无菌测试可用的技术和方法已经发展到更高的可靠性和准确性。产品和给药系统更加复杂，要求也各不相同。有一件事没有发展，那就是生物学和物理学的基本原理，即可以改进微生物侵入测试方法的因素。与微生物侵入相关的测试方法标准也只是一种概率生物指标，并没有取得任何进展。


下一代 CCI 解决方案在 USP章节 <1207>“包装完整性评估-无菌产品”中有详细介绍。本章概述了遵循可预测、受控过程并产生可测量结果的确定性方法。真空或压力衰减、高压泄漏检测 (HVLD)、氦气泄漏检测和顶空分析 (HSA) 等方法是确定性 CCI 领域内的基础解决方案。这些方法的范围和能力各不相同。氦气泄漏检测对小泄漏高度敏感，但需要更多的样品制备。下图突出显示了环境污染物的风险和基础 CCI 方法相关的泄漏检测水平。提到的其他方法在实用性、非破坏性、最小可检测泄漏尺寸和整体测试方法速度等特征方面各不相同。最终，每种方法都应用科学原理来提供最准确和可靠的容器封盖完整性测量。


微生物侵入方法曾经一度属于 CCI 讨论的话题。虽然对无菌性的担忧仍然是 CCI 讨论的一部分，但更适合 CCI 的新技术的出现已经有效地取代了微生物侵入。关于 CCI 的讨论曾经包含在微生物侵入测试的评估中。

与所有药品风险管理一样，降低风险首先要充分了解风险。CCI 是一个跨学科且充满活力的领域。每个应用都会带来不同的风险、挑战和机遇。从监管角度来看，确定性 CCI 测试方法因其稳健性和及时提供可操作数据的能力而受到青睐。

监管机构认识到微生物侵入测试的局限性，并日益强调符合现行良好生产规范和国际标准的确定性测试方法的重要性。这一转变反映了业界对概率测试在确保产品质量和安全性方面的局限性的广泛认可。
总结

业界已开发出各种确定性测试方法，以比以往更高的准确性和灵敏度评估 CCI。当今市场上的测试方法可以以更高的可靠性和准确性捕获微生物侵入范围内的缺陷。鉴于微生物侵入性能和 CCI 技术能力的背景，很难争论微生物侵入测试方法的未来。


相比之下，确定性 CCI 测试方法提供了一种更可靠、更标准化的方法来评估容器密封完整性。这些方法包括微电流高压泄漏检测 (HVLD)、真空衰减和基于激光的顶空分析等技术，可提供与未超过规定阈值的泄漏直接相关的定量数据。这种确定性结果对于法规遵从性至关重要，并为制药商提供产品安全性和质量的明确指示。

总之，虽然微生物侵入测试历来是容器封闭完整性评估的基准，但其概率性和缺乏标准化带来了重大挑战。确定性 CCI 测试方法提供了一种引人注目的替代方案，为制药科学家和制造商提供了可靠、一致且可操作的数据，以保障产品完整性。随着行业的不断发展，采用确定性测试方法有望提高法规遵从性，简化质量保证流程，并最终增强肠外包装领域的患者安全。


作者：Shengyi
来源：拾西
公众号日期：2024年10月18日